Оставьте ссылку на эту страницу в соцсетях:

Поиск по базе документов:

 

УТВЕРЖДАЮ

Председатель

Комитета здравоохранения

А.П.СЕЛЬЦОВСКИЙ

27 декабря 2000 г.

 

СОГЛАСОВАНО

Председатель УМС

Комитета здравоохранения

Л.Г.КОСТОМАРОВА

27 декабря 2000 г.

 

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

 

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

(N 56)

 

Главный аллерголог

Комитета здравоохранения

И.И.БАЛАБОЛКИН

25 декабря 2000 г.

 

Учреждение-разработчик: Научно-исследовательский институт педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН.

Составители: член-корр. РАМН профессор И.И.Балаболкин, д.м.н. О.Ф.Лукина, профессор Е.В.Середа, д.м.н. В.А.Ревякина, Н.В.Гончаров, к.м.н. С.В.Лукьянова, к.м.н. А.С.Духанин, к.м.н. Л.Д.Ксензова, д.м.н. Н.В.Юхтина, к.м.н. В.С.Реутова, к.м.н. А.В.Ляпунов.

Рецензент: д.м.н. профессор Л.Г.Кузьменко.

Предназначение: для врачей поликлиник, стационаров, санаториев.

 

Бронхиальная астма - одно из наиболее распространенных аллергических заболеваний у детей. По данным эпидемиологических исследований она выявляется у 5-7% детского населения. Частые обострения этого заболевания ведут к снижению уровня здоровья у страдающих ею детей, служат причиной пропусков занятий в школе, обращений за неотложной помощью и госпитализаций в больницы. Нет тенденции к снижению летальности при бронхиальной астме.

В патогенезе бронхиальной астмы центральное место занимают воспаление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов. Нарушение бронхиальной проходимости при бронхиальной астме характеризуется сужением просвета бронхов, вызываемым спазмом гладкой мускулатуры бронхов, повышенной продукцией слизи, отеком слизистой оболочки, повреждением ее эпителия и воспалительной инфильтрацией, что ведет к обратимой обструкции бронхов и бронхиальной гиперреактивности.

Определяющую роль в развитии данного заболевания играют IgE-опосредуемые аллергические реакции. Их течение сопровождается изменениями структурно-функциональных свойств биомембран клеток, участвующих в реализации аллергического воспаления (тучных клеток, базофилов, нейтрофильных лейкоцитов, эозинофилов, Т-лимфоцитов, тромбоцитов), активацией синтеза и секрецией медиаторов, эффекты которых на уровне тканей обусловливают развитие аллергических реакций. Доказана существенная роль преформированных медиаторов в патогенезе атопических болезней. В последние годы накоплен обширный материал, подтверждающий участие медиаторов липидного происхождения в формировании аллергических реакций, при этом показано определяющее значение изменений метаболизма арахидоновой кислоты в этом процессе.

Литературные данные свидетельствуют о том, что при бронхиальной астме имеет место активация синтеза эндогенных эйкозаноидов. Причем наибольшее значение из них имеют продукты метаболизма арахидоновой кислоты, прежде всего лейкотриены (ЛТ). Значительные количества ЛТ синтезируются тучными клетками, базофилами, эозинофилами и макрофагами. Цистеинсодержащие лейкотриены (цЛТ) - ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 образуются из арахидоновой кислоты, содержащейся в мембранах клеток, при участии фермента 5-липоксигеназы и белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). Механизм действия ЛТ связан с взаимодействием их со специфическими рецепторами. Существует два типа рецепторов для цЛТ. Один тип рецепторов преимущественно чувствителен к ЛТС4 и ЛТД4 и менее чувствителен к ЛТЕ4, обнаружен в бронхах человека и назван первым типом рецепторов цЛТ. Второй тип лейкотриеновых рецепторов найден в легочных венах человека.

Первые данные в поддержку участия цЛТ в патогенезе бронхиальной астмы были получены в исследованиях, установивших высвобождение этих веществ после антигенного воздействия на легкие человека. Кроме того, у больных бронхиальной астмой по сравнению с неастматиками было выявлено повышение уровней цЛТ в биологических жидкостях, в том числе в бронхоальвеолярном лаваже и моче, после антигенной стимуляции. В последующем было установлено, что цЛТ вызывают бронхоспазм, отек тканей, секрецию слизи, пролиферацию фибробластов, эпителия бронхов и клеток гладкомышечной мускулатуры. Бронхоконстрикция, вызываемая цЛТ, в 1000 раз сильнее, чем при действии гистамина. ЛТД4 в значительной степени усиливает бронхоконстрикторное действие гистамина. Установлено, что ЛТД4 повышает реактивность бронхов и бронхоконстрикторный ответ у здоровых людей, а также повышает сосудистую проницаемость.

В настоящее время накоплено много данных о том, что цЛТ способны влиять на функцию легких, изменяя активность афферентной нервной системы, и повышать реактивность бронхов к неспецифическим агентам.

Поиск фармакологических препаратов антилейкотриенового действия был начат с конца 70-х годов. С момента обнаружения первых активных антилейкотриеновых соединений предпринимались попытки изменить их структуру с тем, чтобы увеличить их активность, биосовместимость и селективность.

В связи с важной ролью лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы с середины 1980-х годов начато изучение возможности использования в лечении бронхиальной астмы химических соединений антилейкотриеновой направленности. Одни из них (Tomelukast, Pobilukast edamine, Verlukast, Zafirlast (аколат), Pranlukast, Singular, Cinulukast) являются антагонистами лейкотриеновых рецепторов, другие (Piripost, Zileuton) тормозят синтез лейкотриенов через ингибирование 5-липоксигеназы или активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP).

В настоящее время препараты антилейкотриенового действия представлены 4 группами:

1) ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон);

2) ингибиторы FLAP (MK-886);

3) антагонисты рецепторов цЛТ или блокаторы рецепторов цЛТ 1 типа (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст);

4) антагонисты рецепторов ЛТВ4.

Наиболее изученными и применяемыми в клинической практике препаратами являются антагонисты рецепторов цЛТ. Одним из таких препаратов является зафирлукаст натрия (торговое название аколат). Аколат - конкурентный антагонист цистениловых лейкотриенов, избирательно связывает рецепторы для ЛТД4. Аколат обладает мощной антилекотриеновой активностью. Этот препарат ингибирует развитие вызываемой ЛТД4, причиннозначимым аллергеном и физической нагрузкой обструкции бронхов, снижает бронхиальную гиперреактивность.

Терапевтическая эффективность аколата была впервые изучена в 1994 году в 6-недельном, проводимом двойным-слепым методом, плацебо-контролируемом, мультицентровым, дозоранжированном испытании его при назначении внутрь у 70 больных с легким и среднетяжелым течением бронхиальной астмы. Средний возраст больных составлял 36 лет, при продолжительности болезни в 20 лет. У всех больных имела место атопическая форма бронхиальной астмы. Исходное среднее значение ОФВ 1 (объема форсированного выдоха за 1 сек) составляло у них 61% от должной величины. У 72% больных бронхиальной астмой, получивших аколат в дозе 20 мг, был достигнут положительный терапевтический эффект, что проявилось в уменьшении частоты ночных приступов астмы, уменьшении симптомов астмы в утренние и дневные часы, снижалось потребление ингаляционных бета2-агонистов, на 11% возрос показатель ОФВ 1, было также отмечено возрастание ПСВ (пиковой скорости выдоха) в утренние часы по сравнению с больными, получавшими плацебо. Не было выявлено различия в состоянии больных бронхиальной астмой, получавших аколат в дозе 5 мг и 10 мг и плацебо.

Терапевтическая эффективность аколата была также подтверждена при проводимом двойным слепым методом плацебо-контролируемом 13-недельном испытании его у 762 больных бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения. Последующее изучение эффективности аколата при бронхиальной астме показало его способность уменьшать тяжесть вызываемого физической нагрузкой бронхоспазма, улучшать контроль за течением астмы у больных, резистентных к противовоспалительной терапии. Присоединение аколата больным бронхиальной астмой, получающим лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, снижало бронхоконстрикторный ответ на ингалируемую провокационную дозу ЛТД4. Лечение аколатом обеспечивало клинически значимое улучшение качества жизни больных бронхиальной астмой.

Аколат в дозе 40 мг в сутки у взрослых больных стероидозависимыми формами бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести обеспечивал достижение субъективного и объективного положительного эффекта. Это проявлялось в уменьшении дневных симптомов астмы (снижение по баллам на 56%) и частоты связанных с бронхоспазмом ночных пробуждений (на 53%), уменьшении среднего количества дней в неделю с наличием утренних проявлений астмы (с 4,5 до 2,5), возрастанием у больных показателей ОФВ1 и ПСВ на 16,8% в сравнении с исходными данными.

При аспириновой бронхиальной астме применение аколата у больных способствовало уменьшению клинических симптомов болезни, улучшению показателей бронхиальной проходимости.

Терапия аколатом позволяла снизить количество используемых больными бронхиальной астмой ингаляционных бета2-агонистов и других противоастматических средств, уменьшить количество дней нетрудоспособности в году и пропусков занятий в школе, повысила качество жизни больных астмой.

Нами изучена терапевтическая эффективность аколата у 41 ребенка с атопической бронхиальной астмой. Возраст наблюдаемых детей был от 9 до 14 лет. Легкое и среднетяжелое течение бронхиальной астмы имело место у 34, тяжелое течение болезни у 7 больных. Продолжительность лечения аколатом колебалась от 2 недель до 6 месяцев. Детям до 12 лет аколат назначали по 10 мг 2 раза в день, больные старше 12 лет получали аколат по 20 мг 2 раза в день. В случае необходимости для купирования симптомов астмы использовались ингаляционные бета2-агонисты. Эффективность лечения оценивалась на основе клинического наблюдения за больными, динамического исследования функции внешнего дыхания (ФВД), осуществления мониторинга состояния больных с помощью пикфлоуметрии.

Терапия аколатом оказалась эффективной у 38 (92,8%) детей с бронхиальной астмой. На фоне лечения им было отмечено улучшение самочувствия больных, снижение частоты приступов астмы и более легкое их течение, прекращение ночного кашля. По данным динамического исследования функции внешнего дыхания у 45,4% больных бронхиальной астмой лечение аколатом способствовало либо нормализации ОФВ1, ПСВ и максимальным объемным скоростям при выдохе 25, 50 и 75% форсированной жизненной емкости легких (МОС25, МОС50, МОС75), либо уменьшению выраженности нарушений вентиляционной функции легких. Нормализация показателей ФВД чаще всего отмечалась спустя 1-3 недели от начала терапии аколатом.

У 10 больных бронхиальной астмой детей на протяжении всего периода лечения аколатом осуществлялось мониторирование ПСВ с помощью индивидуальных пикфлоуметров. Анализ результатов мониторирования ПСВ показал, что уже с 3-4 дня от начала лечения аколатом у больных бронхиальной астмой отмечается увеличение значений ПСВ и уменьшение суточных колебаний этого показателя как при легком и среднетяжелом, так и при тяжелом течении бронхиальной астмы. Под влиянием терапии аколатом у детей с бронхиальной астмой отмечалось снижение неспецифической бронхиальной реактивности, что проявлялось урежением частоты приступов астмы в связи с вдыханием холодного воздуха, эмоциональным напряжением, физическим перенапряжением. У детей с легким течением бронхиальной астмы положительная динамика в процессе лечения аколатом проявлялась улучшением показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1, ПСВ, МОС25, МОС50, МОС75); у больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы, помимо улучшения показателей функции внешнего дыхания, отмечалось урежение и более легкое течение приступов астмы.

Под влиянием терапии аколатом у детей с бронхиальной астмой была отмечена тенденция к снижению исходно повышенного количества эозинофилов в периферической крови, что указывает на наличие противовоспалительного эффекта у аколата.

У 9 леченных аколатом детей бронхиальной астме сопутствовал аллергический ринит, проявляемый затруднением носового дыхания. На 5-7 день терапии у 7 (78%) было отмечено значительное улучшение назальной проходимости.

Достигнутый при лечении аколатом положительный терапевтический эффект сохранялся на протяжении последующих 2-4 недель после его завершения. Переносимость аколата была хорошей. Лишь у 3 детей на 10-14 день лечения было отмечено возникновение побочных явлений в виде тошноты, болей в эпигастральной области, головокружения, головной боли, повышенной потливости. При снижении разовой дозы препарата у этих больных с 20 мг до 10 мг эти проявления уменьшались на 3-4 день и затем исчезали.

Другим активным избирательным антагонистом цЛТ является монтелукаст натрия (торговое название сингуляр). Препарат эффективен при однократном приеме внутрь в дозе 5 мг в день у детей и 10 мг в день у взрослых, принимается в вечерние часы. Эффективность препарата проявляется уже в течение первого дня приема. У пациентов с бронхиальной обструкцией однократная доза монтелукаста вызывает достоверное увеличение ОФВ 1 уже через час после приема независимо от параллельного использования ингаляционных кортикостероидов. Монтелукаст натрия эффективен у пациентов, которые нуждаются, помимо использования бета2-агонистов, в дополнительных медикаментозных средствах для контроля своего состояния, а также у больных, использующих ингаляционные кортикостероиды без достаточного эффекта. Препарат обеспечивает контроль симптомов астмы, урежает частоту приступов затрудненного дыхания, ночных пробуждений и использования бета2-агонистов, а также достоверно увеличивает ОФВ 1 при исследовании у взрослых. При лечении бронхиальной астмы среднетяжелого течения монтелукастом натрия терапевтический эффект и улучшение функции легких происходит в первый день приема. При сочетанном применении монтелукаста натрия и ингаляционных кортикостероидов возможно существенное снижение дозы кортикостероидов. Таким образом, монтелукаст натрия и другие антагонисты цЛТ могут оказывать дополнительный клинический эффект при их сочетанном с ингаляционными кортикостероидами использовании. При бронхиальной астме легкой степени тяжести монтелукаст натрия эффективно предотвращает развитие бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой.

Монтелукаст натрия может быть лучшей альтернативой сальметролу в лечении бронхиальной астмы физического напряжения, в том числе у пациентов, уже получающих ингаляционные кортикостероиды. У детей 6-14 лет результаты исследований сходны с таковыми у взрослых. Препарат по сравнению с плацебо показал достоверное улучшение показателей ОФВ1 и ПСВ; снижение потребности в ингаляционных бета2-агонистах; снижение количества обострений астмы и неспецифической бронхиальной гиперреактивности; повышение качества жизни больных бронхиальной астмой. Показано, что монтелукаст натрия снижает количество эозинофилов в периферической крови и уменьшает их содержание в мокроте. По данным проведенных исследований, монтелукаст натрия хорошо переносится, частота нежелательных реакций подобна таковой при использовании плацебо.

В наших наблюдениях монтелукаст натрия (сингуляр) в дозе 5 мг на ночь получали 56 детей и подростков в возрасте от 5 до 15 лет с длительностью болезни от 1 до 13 лет. Среди пациентов преобладали мальчики (80,4%). Основную группу детей представляли дети школьного возраста. Большой проблемой у этих детей являлись частые пропуски занятий в школе в связи с обострением астмы.

У половины детей (55,4%) бронхиальная астма была средней степени тяжести, у 30,3% пациентов отмечено тяжелое течение болезни, а 14,3% детей имели легкое течение бронхиальной астмы.

Помимо клинических симптомов, осуществлялся контроль за функциональным состоянием респираторной системы методом пневмотахометрии с регистрацией кривой поток - объем форсированного выдоха жизненной емкости легких.

Положительный клинический эффект сингуляра отмечен у 52 детей (92,8%). Это проявлялось в прекращении или урежении приступов бронхиальной астмы. Так, частота приступов снизилась с 1,61 +/- 2,59 (X +/- сигма) до 0,16 +/- 0,46 (p < 0,05). Уменьшилось число эозинофилов в периферической крови. Помимо этого, отмечено улучшение переносимости физических нагрузок. У 4 из 7 детей добавление в терапию сингуляра позволило снизить дозу ингаляционных кортикостероидов без обострения заболевания. У 2 детей с тяжелой бронхиальной астмой терапия сингуляром была признана неэффективной, и одному из них был назначен фликсотид, а другому увеличена его суточная доза. Еще у 2 больных показатели функции внешнего дыхания снизились без видимого клинического ухудшения. Побочных реакций на прием сингуляра не было отмечено. У 1/4 обследованных до назначения сингуляра детей первоначально не было обнаружено нарушений ФВД (12 детей или 25%). У остальных 75% обследованных детей имелись нарушения бронхиальной проходимости. У 6 из 36 детей нарушения бронхиальной проходимости были значительными, у остальных - умеренно выраженные.

Полученные результаты свидетельствовали о существенном улучшении функциональных показателей вентиляционной функции легких под влиянием терапии сингуляром. Помимо показателей ФЖЕЛ и ОФВ1, достоверно увеличивалась пиковая скорость выдоха и показатели конечной фазы форсированного выдоха, которые характеризуют проходимость периферических отделов бронхов.

Индивидуальный анализ функциональных параметров выявил повышение до нормальных значений параметров ФВД у 11 детей и уменьшение степени нарушения бронхиальной проходимости еще у 13 пациентов. У остальных детей заметной динамики функциональных показателей не было отмечено.

У части детей бронхиальная астма сочеталась с поллинозом. При назначении терапии сингуляром проявления поллиноза в виде аллергического ринита купировались или заметно уменьшались, начиная с 3 дня терапии.

Таким образом, наши исследования показали хорошую переносимость сингуляра, значительную эффективность его у детей, страдающих бронхиальной астмой, возможность использования сингуляра для снижения дозы ингаляционных кортикостероидов при комбинированном лечении.

Как известно, тест с дозированной физической нагрузкой широко применяется в педиатрии для оценки реактивности бронхов при заболеваниях бронхолегочной системы. В большинстве исследований тест оценивается как положительный при снижении величины ОФВ 1 на 10%-15% к исходному значению и более после физической нагрузки. Нами было обследовано 67 детей с атопической бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 14 лет с длительностью заболевания от 1 года до 13 лет. Легкое течение бронхиальной астмы отмечалось у 35 детей (52%), среднетяжелое - у 18 больных (27%) и тяжелое - у 14 пациентов (21%). Большинство детей (69%) было обследовано в периоде ремиссии, 21 ребенок (31%) находился в периоде обострения болезни.

Все дети с бронхиальной астмой были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли 32 ребенка (48%), у которых развился посленагрузочный бронхоспазм (ПНБ); 2 группа состояла из 35 детей, которые не имели посленагрузочного бронхоспазма (52%). Тест с физической нагрузкой (ФН) выполнялся на тредмиле. Бег на тредмиле дозировался в зависимости от возраста пациента. Исходные значения показателей ФВД в обеих группах достоверно не различались. У детей без посленагрузочного бронхоспазма средние величины показателей ФВД до и после физической нагрузки достоверно не различались. У детей с посленагрузочным бронхоспазмом было выявлено достоверное снижение всех показателей ФВД по сравнению с исходным уровнем, при этом ОФВ1 снизился на 15% и более.

Частота возникновения ПНБ находилась в обратной зависимости от величины ПСВ (ч = -0,3; p < 0,05). В группе детей, которые указывали при опросе на ограничение повседневной физической активности, посленагрузочный бронхоспазм диагностировался достоверно чаще (ч = 0,4; p < 0,001). Кроме того, достоверно чаще ПНБ возникал у тех пациентов, у которых в анамнезе были указания на клинические проявления неспецифической гиперреактивности бронхов (ГРБ, ч = 0,3; p < 0,001). В нашем исследовании была обнаружена прямая корреляционная зависимость между тяжестью течения болезни и частотой возникновения ПНБ (ч = 0,4, p < 0,05). Индуцированный физической нагрузкой бронхоспазм достоверно чаще возникал у детей с тяжелым и среднетяжелым течением болезни, чем у детей с легкой бронхиальной астмой. Таким образом, ПНБ на дозированную физическую нагрузку, по нашим данным, возникает у половины детей, страдающих бронхиальной астмой, зависит от тяжести течения болезни и достоверно чаще отмечается у детей с ограниченной повседневной физической активностью и при наличии клинических признаков неспецифической ГРБ.

С целью выяснения влияния терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов на возникновение посленагрузочного бронхоспазма нами были обследованы 20 детей. Аколат был назначен 3 пациентам с бронхиальной астмой, у которых приступы затрудненного дыхания возникали в связи с физическим перенапряжением, что было подтверждено положительным тестом с дозированной физической нагрузкой.

При повторном проведении функционального обследования, наряду с положительной динамикой показателей бронхиальной проходимости по результатам исследования кривой поток-объем форсированного выдоха ЖЕЛ, было отмечено повышение толерантности к физическим нагрузкам, посленагрузочный бронхоспазм у леченных аколатом больных уже не выявлялся.

Терапию сингуляром получали 17 больных бронхиальной астмой. У обследованных до начала лечения сингуляром пациентов дозированная физическая нагрузка вызывала бронхоспазм, что достоверно отражали результаты повторного исследования функции внешнего дыхания. ОФВ 1 снизился в среднем с 86% от должного значения до 68,5%, то есть более чем на 15%, при этом выявлялось генерализованное нарушение бронхиальной проходимости.

У большинства детей для купирования индуцированного физической нагрузкой бронхоспазма и восстановления исходных показателей функции внешнего дыхания приходилось прибегать к ингаляции сальбутамола в возрастной дозе.

Сингуляр назначали на период 2 недели - 3 месяца с периодическим контролем, помимо учета клинических проявлений и жалоб, показателей функции внешнего дыхания.

При повторном проведени теста с физической нагрузкой достоверных изменений ОФВ1, основного критерия индуцированного физической нагрузкой бронхоспазма на фоне лечения сингуляром детей с бронхиальной астмой, не выявлено.

У 16 обследованных нами пациентов, наряду с бронхиальной астмой, диагностирован аллергический ринит. Наблюдения за этой группой детей показали, что субъективные жалобы и клинические проявления аллергического ринита купировались на фоне терапии сингуляром без назначения специального лечения. На 4-5 день терапии отмечено значительное улучшения назальной проходимости по результатам риноманометрического исследования.

Ни у одного из наших пациентов не было отмечено побочных эффектов при лечении сингуляром, все дети показали хорошую переносимость назначенной терапии.

Таким образом, антогонисты лейкотриеновых рецепторов показаны для лечения детей, страдающих бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения, их использование возможно в случаях тяжелого течения бронхиальной астмы в целях повышения эффективности проводимого лечения.

 

Лечение аколатом и сингуляром:

- уменьшает количество дневных и ночных приступов бронхиальной астмы;

- улучшает показатели функции внешнего дыхания;

- уменьшает потребность в бета2-агонистах;

- повышает толерантность к физической нагрузке;

- позволяет снизить дозу ингаляционных кортикостероидов без обострения заболевания;

- при сочетании бронхиальной астмы с аллергическим ринитом уменьшает проявления ринита без назначения других препаратов.

 

 



Все нормативно-правовые акты по медицине // Здравоохранение, здоровье, заболевания, лечение, лекарства, доктора, больницы //

Рейтинг@Mail.ru Яндекс цитирования

Copyright © Медицинский информационный ресурс www.hippocratic.ru, 2012 - 2024