"Рациональное применение современных аминогликозидов в педиатрической практике. Информационное письмо N 13" // Портал о здоровье, заболеваниях и лечении, о лекарствах, о докторах и больницах.

УТВЕРЖДАЮ

Председатель

Комитета здравоохранения

А.П.СЕЛЬЦОВСКИЙ

27 июня 2000 г.

СОГЛАСОВАНО

Председатель УМС

Комитета здравоохранения

Л.Г.КОСТОМАРОВА

27 июня 2000 г.

РАЦИОНАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СОВРЕМЕННЫХ

АМИНОГЛИКОЗИДОВ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

ИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМО

(N 13)

Зам. Председателя

Комитета здравоохранения

И.А.ЛЕШКЕВИЧ

20 июня 2000 г.

Учреждение-разработчик: кабинет рациональной антибиотикотерапии, отдел медицинской помощи детям и матерям Комитета здравоохранения.

Составители: д.м.н. Н.В.Белобородова, В.А.Прошин, Л.И.Куликова.

Предназначение: для главных врачей, заведующих отделениями, врачей педиатров и специалистов детских лечебно-профилактических учреждений.

Внедрение в клиническую практику новых антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины, карбапенемы, фторхинолоны и др.) не привело к ограничению применения аминогликозидов. Появление мощных и относительно безопасных беталактамов с антисинегнойной активностью (пиперациллин, тикарциллин, цефтазидим, тиенам и др.) не позволило отказаться от использования аминогликозидов при лечении тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний, вызванных грамотрицательными возбудителями. Опыт отечественных и зарубежных клиник показывает, что препараты аминогликозидного ряда остаются в арсенале наиболее часто используемых антибиотиков, особенно в хирургических и реанимационных отделениях.

Классификация аминогликозидов

Условно аминогликозиды делятся на две группы:

- "старые" - стрептомицин, канамицин, неомицин, мономицин;

- "новые" - гентамицин, тобрамицин, сизомицин, нетилмицин, амикацин, исепамицин.

Старые аминогликозиды в связи с недостаточной антибактериальной активностью, но высокой нефро- и ототоксичностью в настоящее время используются крайне редко, а в педиатрии вообще запрещены для парентерального применения.

В нашей стране доступность гентамицина отечественного производства способствовала неоправданно широкому использованию этого антибиотика не только в стационарах, но и в широкой амбулаторной практике. В течение последних двадцати лет гентамицин необоснованно широко назначается гинекологами, урологами, нефрологами, терапевтами и другими специалистами при самых различных заболеваниях. Это привело к селекции и накоплению среди населения грамотрицательных бактерий, резистентных к гентамицину. Опасность тенденции к распространению таких резистентных штаммов состоит в том, что в случае по-настоящему серьезного заболевания, требующего лечения в стационаре, пациент (ребенок или взрослый), носитель таких штаммов, не "ответит" на терапию гентамицином, что в критической ситуации может сыграть необратимую негативную роль в исходе заболевания. Более того, штаммы бактерий, резистентных к гентамицину, обладают перекрестной устойчивостью к тобра- и сизомицину. Это означает, что у пациента, носителя гентамицинрезистентных штаммов, бесполезно рассчитывать на эффективность и тобра-, и сизомицина.

Важность вопроса формирования резистентности к аминогликозидам требует его отдельного рассмотрения.

Чувствительность микроорганизмов к аминогликозидам

Распространение резистентности среди клинически значимых микроорганизмов непосредственно связано с практикой применения аминогликозидных антибиотиков. Основные показания для использования аминогликозидов, в частности гентамицина - это лечение госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.

Однако в 70-80-90-х годах в связи с недостатком антибактериальных препаратов других групп в России сложилась порочная практика необоснованно широкого применения гентамицина не только по прямому назначению, но и для лечения ряда амбулаторных инфекций. Это привело к распространению носительства гентами-цинрезистентных штаммов бактерий вне стационара. Наиболее неоправданным следует считать назначение гентамицина при внебольничной инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов, так как аминогликозиды неактивны в отношении пневмококка, анаэробных кокков и ряда других респираторных патогенов.

Как следствие, в последние годы отмечен существенный рост частоты распространения в госпитальных условиях гентамицинрезистентных микроорганизмов (грамотрицательных бактерий, стафилококков). Уровень гентамицинрезистентности в России достиг рекордных цифр и варьирует от 46% до 74%, а среди грамотрицательных бактерий - от 13% у Escherichia coli до 91% у рода Acinetobacter.

Неуверенность в эффективности гентамицина заставляет клиницистов чаще прибегать к назначению амикацина, причем у тяжелых больных - сразу при поступлении в качестве "стартового" аминогликозида. Подобная практика имеет свои издержки. Известно, что расширение показаний к амикацину выше определенного предела влечет за собой формирование амикацинрезистентности (в России этот показатель варьирует от 1% до 29%). Избежать этой опасной ситуации можно при условии ограничения применения амикацина. Амикацин рекомендуется применять только в случаях доказанной синегнойной этиологии инфекционного процесса при избирательной чувствительности Pseudomonas aeruginosa к этому препарату.

Основной механизм устойчивости микроорганизмов к аминогликозидам - модификация молекулы антибиотика бактериальными ферментами. Фосфорилированные, ацетилированные или аденилированные аминогликозиды не способны эффективно связываться с рибосомами бактерий и нарушать синтез белка, а следовательно, и жизнедеятельность микроорганизма. Поскольку модифицирующие ферменты способны инактивировать сразу несколько препаратов, то для аминогликозидов характерно наличие перекрестной резистентности между отдельными представителями этого класса.

Современные знания о механизмах резистентности позволили сформулировать некоторые правила выбора аминогликозидов при грамотрицательных инфекциях (в зависимости от микробиологических данных о чувствительности):

- при резистентности к гентамицину чувствительность к тобрамицину и сизомицину отсутствует, даже если она обнаруживается in vitro, так как имеет место перекрестная резистентность;

- значительная часть штаммов, устойчивых к гентамицину и тобрамицину, сохраняет чувствительность к нетилмицину;

- при широком использовании нетилмицина амикацин сохраняет свою активность и может применяться как аминогликозид резерва при синегнойной инфекции;

- при частом применении амикацина происходит селекция штаммов, устойчивых ко всем без исключения аминогликозидам;

- для лечения инфекций, вызванных энтеробактериями, препаратами выбора являются гентамицин и нетилмицин;

- для инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, выбор осуществляется между нетилмицином и амикацином.

Что касается стафилококков, то выявление устойчивости стафилококков к гентамицину является маркером устойчивости к другим аминогликозидам независимо от результата, полученного in vitro. В этих случаях рассчитывать на положительный эффект лечения стафилококковой инфекции аминогликозидами нецелесообразно, необходимо использовать антибиотики стафилококкового спектра.

Если же обсуждать проблему селекции резистентных стафилококков в отделениях интенсивной терапии, особенно среди новорожденных, где риск стафилококковых суперинфекций достаточно высок, то это явление наблюдается значительно реже при использовании нетилмицина, чем при лечении другими аминогликозидами.

Место аминогликозидов в амбулаторной

педиатрической практике

При амбулаторном применении антибиотиков чрезвычайно важным является соблюдение стратегических принципов антибиотикотерапии, в частности - принципа минимальной достаточности. Другими словами, использование с благими намерениями в детской амбулаторной практике препаратов резерва, которыми являются аминогликозиды, оборачивается неблагоприятными последствиями. Следовательно, в участковой педиатрической практике проводить лечение инфекций у детей аминогликозидами противопоказано.

Место аминогликозидов в лечении

госпитализированных детей

В стационаре аминогликозиды применяют для лечения тяжелых инфекций у детей (сепсис, менингит, перитонит, госпитальная пневмония и др.). В монотерапии аминогликозиды практически не назначаются. Как правило, аминогликозиды применяют в комбинации с препаратами беталактамной группы (пенициллины, цефалоспорины 1-го, 2-го или 3-го поколений, препараты других групп). Назначение аминогликозидов преимущественно в виде комбинированной терапии связано с двумя основными причинами:

1. Особенности механизма действия аминогликозидов (подавление синтеза белка микробной клеткой) отличны от механизма действия беталактамных антибиотиков (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), что обеспечивает синергидное взаимодействие аминогликозидов с другими антибиотиками.

2. Особенности спектра антибактериальной активности аминогликозидов: с одной стороны - высокая активность в отношении грамотрицательных бактерий расширяет и дополняет спектр бета-лактамов; с другой стороны - полное отсутствие антианаэробной активности у аминогликозидов нередко является основанием для применения комбинаций не только с беталактамными антибиотиками, но и с метронидазолом (например, при перитоните и других абдоминальных инфекциях).

Аминогликозиды являются "стационарными" препаратами и используются у детей главным образом для лечения инфекций в отделениях интенсивной терапии, в хирургических отделениях, реже в отделениях общего профиля.

Ввиду недостаточного спектра действия ушли в прошлое комбинации гентамицина с пенициллином или ампициллином. Сегодня эта комбинация рекомендуется только для лечения генерализованных энтерококковых инфекций (так, гентамицин и нетилмицин при сочетанном применении с ампициллином повышают активность последних в отношении энтерококка).

Высокий уровень резистентности к гентамицину диктует более сдержанное отношение к "универсальной" стартовой комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами в отделениях общего профиля. У врача должны быть основания для назначения аминогликозидных антибиотиков. Так, например, при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, возможно использование цефалоспоринов с антисинегнойным спектром (цефтазидим, цефепим) или ингибитор защищенных уреидопенициллинов (тикарциллин/клавуланат) в виде монотерапии.

Комбинированная терапия (цефалоспорин плюс аминогликозид) наиболее показана при тяжелых инфекциях в детских отделениях интенсивной терапии. В качестве "стартового" аминогликозида лучше использовать нетилмицин ввиду широкой распространенности штаммов, резистентных к гентамицину. Нетилмицин реже, чем другие аминогликозиды, вызывает побочные ото- и нефротоксические реакции, и является наиболее безопасным для детей. При включении аминогликозидов в стартовые схемы лечения новорожденных высокого риска, в том числе глубоконедоношенных, следует отдать предпочтение нетилмицину.

Нетилмицин в комбинации с цефалоспоринами 2-го поколения обеспечивает и даже превосходит результаты, получаемые ранее при назначении комбинации гентамицина с цефалоспоринами 3-го поколения, при этом последние могут сохраняться в резерве, например, для лечения манифестных форм гнойно-септических инфекций. Более того, доказано, что практическое применение аминогликозидов с цефалоспоринами 2-го поколения (цефуроксим) у новорожденных высокого риска вместо традиционных цефалоспоринов 3-го поколения (цефотаксим, цефтазидим и др.) достоверно снижает риск бактериемии, вызванных госпитальными штаммами метициллинрезистентного стафилококка в отделениях интенсивной терапии новорожденных.

При такой тактике антибиотикотерапии более токсичный амикацин остается препаратом резерва. Назначение амикацина в отделениях интенсивной терапии показано при доказанной псевдомонадной (синегнойной) этиологии инфекционного процесса, когда выделенный штамм Pseudomonas aeruginosa устойчив к нетилмицину.

Режимы дозирования аминогликозидов

Новые аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин) используются в однократном режиме дозирования. Вся суточная среднетерапевтическая доза, рассчитанная обычным путем на кг массы тела больного, вводится 1 раз в день.

Современный режим однократного введения аминогликозидов имеет ряд преимуществ:

- создает оптимальное соотношение пика концентрации в крови и минимальной подавляющей концентрации для бактерий;

- значительно повышает эффективность препаратов этого ряда и делает их более безопасными, снижая кумуляцию препаратов в корковом слое почек и риск развития нефротоксичности.

При использовании режима однократного введения всей суточной дозы обеспечивается повышение эффективности аминогликозидов при одновременном снижении ото- и нефротоксичности, что доказано многочисленными международными исследованиями.

Так, например, при правильном применении нетилмицина у новорожденных уровень мочевины остается стабильным на протяжении всего курса лечения тяжелых инфекций. У новорожденных, находящихся в критическом состоянии, при однократном введении суточной дозы нетилмицина ни у одного больного не отмечалось изменения клиренса креатинина.

Кроме того, однократный режим дозирования аминогликозидов приводит к снижению трудозатрат (одна инъекция вместо 2-3), дает существенный экономический эффект.

Современные режимы дозирования аминогликозидов у детей

Препарат	В/в, в/м	Кратность
Гентамицин	4-6 мг/кг/сутки	1 раз в сутки
Нетилмицин	6-8 мг/кг/сутки	1 раз в сутки
Амикацин	10-15 мг/кг/сутки	1 раз в сутки

У детей с нарушенной функцией почек, у недоношенных на первой неделе жизни интервал между введениями увеличивают вдвое, то есть дозу препарата, рассчитанную как минимальную суточную (например, для нетилмицина 6 мг/кг) вводят с интервалом 48 часов. У детей с ОПН, анурией рекомендуется применять антибиотики альтернативных групп (например, цефалоспорины 4-го поколения) и воздержаться от назначения аминогликозидов из-за трудности подбора безопасной и эффективной дозы в условиях отсутствия лекарственного мониторинга.

Заключение

Рекомендации по применению современных

аминогликозидов в педиатрической практике

1. Использование аминогликозидов для лечения инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей в амбулаторных условиях запрещено. Приказ КЗ г. Москвы N 211 от 05.05.1999 г.

2. Аминогликозиды назначаются только в условиях стационара для лечения тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний, а также в отделениях интенсивной терапии, в том числе у новорожденных, при высоком риске развития грамотрицательных инфекций, сепсиса, септического шока.

3. Аминогликозиды применяют чаще в комбинации с другими антибиотиками (например, при перитоните, менингите, сепсисе и др.), реже - в виде монотерапии (например, при госпитальной пневмонии или пиелонефрите).

4. В многопрофильных детских стационарах необходимо осуществлять мониторинг резистентности к аминогликозидам: применять аминогликозиды следует с соблюдением правил, основанных на механизмах перекрестной резистентности.

5. В детских отделениях интенсивной терапии среди аминогликозидов следует отдать предпочтение нетилмицину как наиболее безопасному: гентамицин малоэффективен из-за распространенности гентамицин-резистентных штаммов, тобра- и сизомицин имеют перекрестные механизмы резистентности с гентамицином, амикацин - аминогликозид резерва для лечения синегнойной инфекции при избирательной чувствительности возбудителя только к амикацину.

6. С целью повышения эффективности лечения и снижения риска ото- и нефротоксических побочных эффектов рекомендуется однократный режим дозирования аминогликозидов: вся суточная доза аминогликозида вводится в\в, в\м в один прием.

7. Рекомендуемые дозы аминогликозидов:

гентамицин - 4-6 мг\кг сутки, однократно;

нетилмицин - 6-8 мг\кг сутки; однократно;

амикацин - 10-15 мг\кг сутки, однократно.

Курс лечения аминогликозидами не должен превышать 7-10 дней, для нетилмицина - 14 дней.

Кратковременное создание пиковой концентрации аминогликозида в крови обеспечивает оптимальное проникновение антибиотика внутрь бактериальных клеток, в то же время при однократном введении снижается продолжительность воздействия антибиотика на клетки макроорганизма, что проявляется уменьшением нефро- и ототоксичности лечения.