"Эффективность противовирусного и кальций регулирующего крема у детей с церебральными параличами и ранними органическими поражениями центральной нервной системы, этиологически связанными с врожденной вирусной инфекцией. Информационное письмо N 7" // Портал о здоровье, заболеваниях и лечении, о лекарствах, о докторах и больницах.

УТВЕРЖДАЮ

Зам. Председателя

Комитета здравоохранения

И.А.ЛЕШКЕВИЧ

14 января 2000 г.

СОГЛАСОВАНО

Главный детский невролог

Комитета здравоохранения

Л.В.КАЛИНИНА

13 января 2000 г.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОГО И КАЛЬЦИЙ

РЕГУЛИРУЮЩЕГО КРЕМА У ДЕТЕЙ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ

ПАРАЛИЧАМИ И РАННИМИ ОРГАНИЧЕСКИМИ

ПОРАЖЕНИЯМИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ,

ЭТИОЛОГИЧЕСКИ СВЯЗАННЫМИ С ВРОЖДЕННОЙ

ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

ИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМО

(N 7)

Председатель УМС

Комитета здравоохранения

Л.Г.КОСТОМАРОВА

12 января 2000 г.

Учреждение-разработчик: Научный центр здоровья детей РАМН, детская психоневрологическая б-ца N 18, институт фармацевтических реактивов ООО "РЕФАРМ".

Составители: профессор Л.С.Лозовская, профессор М.И.Баканов, к.б.н. Е.М.Васильева, И.В.Зубкова, к.м.н. В.Д.Левченкова, Т.А.Шор, к.х.н. Т.А.Матковская.

Предназначение: для врачей невропатологов, педиатров.

В настоящее время под термином детский церебральный паралич (ДЦП) подразумевают заболевание, развивающееся в результате поражения двигательных центров или двигательных путей головного мозга на ранних этапах онтогенеза и проявляющееся в неспособности сохранять нормальную позу и выполнять произвольные движения. Гипокинезия и гиподинамия сопровождаются сдвигами во всех системах организма. Функциональная недогруженность костно-мышечной системы приводит к снижению пластического обеспечения функций: повышению катаболизма белков, снижению мышечной массы и синтеза АТФ.

Большое значение в развитии патологического процесса при органическом поражении ЦНС имеет нарушение внутриклеточного гомеостаза ионов кальция, который, как известно, участвует практически во всех основных процессах жизнедеятельности организма вообще и нейрона, в частности (нормализация содержания кальция с помощью хелатора, в эксперименте, уменьшает число гибнущих нейронов при ишемии). Патологическое повышение содержания кальция в цитозоле осуществляется различными механизмами, в том числе микродефектами мембран внутриклеточных и плазматических, обусловленных повышением интенсивности перекисного окисления липидов.

Среди возможных этиологических факторов детского церебрального паралича и других органических поражений центральной нервной системы внутриутробные вирусные инфекции по литературным данным занимают ведущее место. Проведенное ранее обследование детей с данной патологией ЦНС на представительную группу вирусов и одновременный клинико-эпидемиологический анализ материнского анамнеза позволил нам установить ведущую роль в этиологии этих заболеваний врожденной энтеровирусной инфекции, как правило, смешанной.

Вирусы данной группы были обнаружены у 100% больных, в т.ч. вирусы Коксаки A и B - в 80%, полиомиелита - в 71% и энтеро 68-71 - в 47%. Кроме этих вирусов, у больных детей были обнаружены вирусы кори (64%), гриппа A, B, C (48%) и краснухи (64%). Диагностируемая у больных энтеровирусная инфекция связана, по нашим данным, преимущественно с вертикальной передачей вирусов данной группы: плоду от матери с персистентной (хронической) формой соответствующей инфекции.

На реактивность центральной нервной системы существенно влияет астенизация нервной системы, которая может быть вызвана инфекцией, интоксикацией, нарушением кровоснабжения мозга и другими причинами. По нашим данным, врожденная и/или отсроченная патология центральной нервной системы, выявляемая в постнатальном периоде, этиологически связана с врожденной вирусной инфекцией, высокий риск которой определяется не только острым инфекционным заболеванием, перенесенным женщиной во время беременности, но и персистентной формой вирусной инфекции у матери. К показателям высокого риска вертикальной передачи нейротропных энтеровирусов, персистенция которых в организме человека широко распространена, относятся хронические болезни, самопроизвольные аборты и мертворожденные в материнском анамнезе, а также такие осложнения течения беременности, как угроза ее прерывания, гестоз (нефропатия, преэклампсия) и обострение хронической патологии. Вирусоносительство - это не взаимное безразличие, а процесс взаимодействия вируса с организмом хозяина, поэтому даже при отсутствии симптомов его называют латентной или бессимптомной, но инфекцией.

В проведенных нами исследованиях было установлено, что у детей с указанной неврологической патологией нарушен баланс двухвалентных ионов: кальция и магния. У большей части больных отмечалась гипокальцемия, часто сопровождавшаяся и гипомагниемией. Установлено, что у детей с церебральным параличом снижена активность Na, K-ATФазы почти в 2 раза по сравнению с детьми с ранним органическим поражением центральной нервной системы и практически здоровыми детьми. При этом активность данного фермента снижалась пропорционально тяжести заболевания и активности вирусной инфекции.

На основании вышеизложенного нами ранее, совместно с институтом фармацевтических реактивов "Рефарм", был разработан противовирусный крем "Геофор", состоящий из трех активных компонентов. Первый компонент - тринатриевая соль фосфонмуравьиной кислоты, применяемая за рубежом как препарат "Фоскарнет" и используемая как антивирусное соединение.

Противовирусная эффективность подобного соединения (фосфонуксусной кислоты) была показана нами ранее при моделировании на животных хронической формы Коксаки вирусной инфекции. Вторым синтетическим компонентом смеси является известный отечественный препарат, синтезированный в 1984 г., запатентованный (ГосНИИ ИРЕА, АО "Рефарм", ПО Мосхимфармпрепараты) и прошедший апробацию - "Ксидифон" (калий-натриевая соль оксиэтилендифосфоновой кислоты). Как установлено, это соединение обладает малой токсичностью и достаточно быстро выводится из организма. Ксидифон является синтетическим аналогом естественного регулятора обмена кальция - пирофосфата, но в отличие от последнего обладает устойчивостью к химической и ферментативной деградации в условиях организма. Ксидифон способен регулировать метаболизм кальция на уровне клетки и стабилизировать клеточные мембраны, встраиваясь в их липидные и/или белковые структуры, измененные при различных заболеваниях. Установлено, что бифосфонаты, к которым относится и Ксидифон, способны встраиваться в структуру клеточных мембран, заменяя утраченные компоненты и обеспечивая ее устойчивость к патологическим воздействиям. Третьим компонентом смеси является соевое масло, выполняющее роль и основы, и дополнительного эффективного компонента. Известно, что соевое масло содержит две полиненасыщенные жирные кислоты, а именно линолевую и линоленовую, причем их содержание в масле соответственно составляет 50-52 и 10-12 масс %. Данные кислоты крайне необходимы организму, поскольку они повышают активность ионтранспортирующих ферментов - АТФаз и увеличивают выживаемость тканей, в частности, сердца, при аноксии почти в два раза.

Крем "Геофор" был применен в комплексном лечении 19 детей от 4,5 месяцев до 16 лет с органическим поражением центральной нервной системы. Указанный крем наносили 1 раз в сутки в течение 2,5-4 недель на воротниковую зону и пораженные конечности с небольшим массажем последних.

Активность репликации вирусов в организме обследуемых в динамике лечения детей оценивалась нами на основании морфометрического анализа результатов реакции иммунофлюоресценции с учетом интенсивности специфического свечения и относительного числа клеток, содержащих антигены тестируемых вирусов.

Активность хронической вирусной инфекции у обследованных оценивалась на основании морфометрического анализа. При этом средняя величина суммарного морфометрического показателя активности вирусной инфекции (МПА) равна 13,71 +/- 1,39 по сравнению с 3,8 +/- 0,6 и у практически здоровых детей.

Параллельно у обследованных детей изучалась активность ионтранспортирующих ферментов - АТФаз, а также содержание триглицеридов и ионов магния, кальция, фосфора в плазме крови. Кровь собирали в гепаринизированные пробирки, плазму отделяли центрифугированием, эритроциты дважды промывали охлажденным 0,85% раствором NaCl, осажденные эритроциты суспензировали в среде, содержащей гистидин, сахарозу и альбумин. Эритроциты в этой среде хранились в холодильнике не более 2-3 дней. Об активности ферментов судили по приросту неорганического фосфата в среде инкубации в отсутствии (общая АТФаза) или в присутствии уабаина (Ca, Mg-ATФаза), по разности между ними рассчитывалась активность Na, K-ATФазы. Содержание фосфора в плазме и среде инкубации определяли по методу Лоури-Лопеца, триглицеридов, ионов магния и кальция - с помощью стандартных наборов реактивов фирмы Ла Хема.

После проведенного лечения достоверно снижался суммарный МПА, главным образом за счет снижения активности репликации вирусов Коксаки A, полиомиелита и гриппа (табл. 1).

Табл. 1. Показатель эффективности противовирусного

крема "Геофор" при лечении детей с неврологической

патологией, этиологически связанной с врожденной

вирусной инфекцией

Одновременно достоверно повысились, изначально значительно сниженные, содержание кальция в плазме крови (до нормальных величин) и активность Na, K-ATФазы в эритроцитах, которая возрастала в 2,3 раза (табл. 2). Отмечена тенденция к снижению изначально повышенных трийодтиронина (Т 3) и тироксина (Т 4) и повышению активности Ca, Mg-ATФазы. Параллельно в мембранах эритроцитов увеличивался индекс окисленности с одновременным снижением содержания диеновых конъюгатов, что может свидетельствовать о торможении процессов перекисного окисления липидов, но эти изменения не были статистически значимыми, возможно, из-за относительно небольшого времени применения крема.

При проведении корреляционного анализа выявлена (до лечения) отрицательная корреляционная зависимость между содержанием в плазме крови больных детей кальция и МПА вирусов полиомиелита (r -0,63), кори (r -0,56), гриппа (r -0,47), активностью Ca, Mg-ATФазы и МПА вирусов краснухи (r -0,4), кори (r -0,42), энтеро 68-71 (r -0,66), активностью Na, K-ATФазы и МПА вирусов гриппа (r -0,54).

перинатальной энцефалопатией и детским церебральным

параличом до и после лечения кремом "Геофор"

┌────────────────────────────────┬───────────────┬───────────────┬────────┐

│ Показатель │ до лечения │ после лечения │ │

├────────────────────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────┤

│Ca, Mg-ATФаза мкМФн/10 эр./час│329 +/- 35,8 │388,7 +/- 40,7 │ │

│Na, K-АТФаза мкМФн/10 эр./час │29,5 +/- 7,8 │85,52 +/- 11,4 │р < 0,01│

│магний свободный мМ/10 эр. │0,28 +/- 0,03 │0,262 +/- 0,017│ │

│индекс окисленности отн. ед. │0,92 +/- 0,15 │1,078 +/- 0,22 │ │

│диеновые Конъюгаты отн. ед. │0,766 +/- 0,1 │0,529 +/- 0,25 │ │

│триенкетоны отн. ед. │0,275 +/- 0,056│0,285 +/- 0,21 │ │

│шиффовы основания отн. ед. │0,026 +/- 0,01 │0,038 +/- 0,029│ │

│кальций мМоль/л │2,05 +/- 0,058 │2,28 +/- 0,057 │р < 0,01│

│триглицериды мМоль/л │1,85 +/- 0,26 │1,75 +/- 0,13 │ │

│трийодтиронин Т 3 нмоль/л │3,19 +/- 0,17 │3,16 +/- 0,09 │ │

│тироксин Т 4 нмоль/л │165 +/- 20,4 │147,8 +/- 18,9 │ │

│тиреотропный гормон мкед │1,74 +/- 0,2 │2,69 +/- 0,31 │ │

└────────────────────────────────┴───────────────┴───────────────┴────────┘

После лечения одновременно со снижением активности вирусной инфекции исчезла указывавшаяся выше корреляционная зависимость, но появилась отрицательная корреляция между МПА вирусов полиомиелита и Коксаки B и активностью Na, K-АТФазы (r -0,4) и (r -0,45) соответственно. Показатель корреляционной зависимости содержания кальция в плазме от МПА вирусов полиомиелита несколько снизился (r -0,51), исчезла корреляция с МПА репликации вируса кори и осталась неизмененной взаимосвязь с МПА репликации вирусов гриппа. Суммарный МПА вирусной инфекции с высокой степенью достоверности коррелировал с содержанием свободного магния в эритроцитах (r -0,74).

Однако проведенное повторное вирусологическое обследование детей спустя месяц после окончания лечения показало, что у наиболее тяжелых детей, с высокими начальными показателями вирусурии, суммарный МПА не намного отличался от такового до начала лечения. Было решено провести повторный курс лечения, увеличив длительность применения крема до 40 дней и добавив в конце лечения тимоген - капли в нос с целью повышения общего иммунитета. Результаты вирусологического обследования с данными этого курса лечения представлены в табл. 3. Как видно из таблицы, суммарный МПА после лечения снижался очень заметно, особенно у детей более младшего возраста. Отмечено достоверное снижение активности вирусной инфекции, а также показатели активности репликации вирусов Коксами A, полиомиелита и гриппа С.

Табл. 3. Показатель эффективности крема "Геофор"

┌────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────┐

│ Больной │Морфометрический показатель вирусной активности │

│ ├────────────────────────────────────────────────┤

│ ├────┬────┬────┬────┬────┬────┬────┬─────┬───────┤

│ │ A │ B │Энт │пол │ кр │кор │ Ф │ гер │ МПА │

├────────────────────────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼─────┼───────┤

│Илья С., 4,5 мес. до│ 4 │ 0 │ 2 │н/о │н/о │н/о │н/о │ 2 │ 8 │

│ ├────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼─────┼───────┤

│после лечения │ 3 │ 0 │ 0 │н/о │н/о │н/о │н/о │ 1 │ 4 │

│Настя Л. 1 г. 8 мес. до│ 10 │ 3 │ 2 │ 3 │ 2 │ 2 │ 2 │ 2 │ 26 │

│ ├────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼─────┼───────┤

│после лечения │ 0 │ 0 │ 2 │ 0 │ 0 │ 2 │ 0 │ 0 │ 4 │

│Кирилл П. 1 г. 8 мес. до│ 7 │ 1 │ 2 │ 2 │ 1 │ 2 │ 0 │ 3 │ 18 │

│ ├────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼─────┼───────┤

│после лечения │ 3 │ 1 │ 0 │ 1 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 8 │

│Аня С. 9,5 мес. до│ 10 │ 1 │ 0 │н/о │н/о │н/о │н/о │ 1 │ 12 │

│ ├────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼─────┼───────┤

│после лечения │ 4 │ 0 │ 0 │н/о │н/о │н/о │н/о │ 0 │ 4 │

│Настя С. 4 г. до│ 8 │ 3 │ 0 │ 2 │ 0 │ 0 │ 2 │ 2 │ 20 │

│ ├────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼─────┼───────┤

│после лечения │ 2 │ 1 │ 0 │ 2 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 7 │

│Наташа П. 6 лет до│ 8 │ 1 │ 0 │ 2 │ 0 │ 3 │ 2 │ 1 │ 17 │

│ ├────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼─────┼───────┤

│после лечения │ 2 │ 0 │ 2 │ 2 │ 2 │ 2 │ 0 │ 0 │ 10 │

│Таня Н. 16 лет до│ 11 │ 3 │ 1 │ 2 │ 2 │ 3 │ 0 │ 2 │ 24 │

│ ├────┼────┼────┼────┼────┼────┼────┼─────┼───────┤

│после лечения │ 8 │ 1 │ 0 │ 1 │ 2 │ 2 │ 0 │ 1 │ 15 │

│перед 2 курсом лечения │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

├────────────────────────┴────┴────┴────┴────┴────┴────┴────┴─────┴───────┤

└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Очевидно, больному могут помочь повторные курсы по 40 дней противовирусного крема с одновременным применением иммуномодулятора тимогена. Всего было обследовано 19 детей, у всех отмечено снижение активности вирусной инфекции, нормализация измененных биохимических показателей и улучшение общего самочувствия. Побочных явлений не было. Ниже клиническая и противовирусная эффективность препарата иллюстрируется примерами.

Клинический пример 1. Наташа П., 6,5 лет, клинический диагноз: детский

церебральный паралич, левосторонний гемипарез, задержка психического и

речевого развития, повышенная возбудимость. При вирусологическом

исследовании диагностирована смешанная вирусная инфекция, представленная

вирусами: Коксаки A + Коксаки B + полиомиелита + кори + гриппа C + герпеса

простого, суммарный морфометрический показатель вирусной активности - 17.

Биохимическими исследованиями выявлено снижение содержания в плазме ионов

кальция до 1,84 мМ/л, магния до 0,64 мМ/л, содержание триглицеридов -

норма. В эритроцитах: активность Ca, Mg-ATФазы 278,0 мкМ Фн /10 эр./час (в

пределах возрастной нормы), активность Na, K-ATФазы = 0.

В течение 4 недель больной каждое утро делался массаж воротниковой зоны

и пораженных конечностей в течение 3-5 минут. Крем впитывался очень быстро.

На пятый день от начала лечения больная стала спокойнее, контактнее.

Побочных эффектов не наблюдалось. По окончании курса лечения

морфометрический показатель активности вирусной инфекции снизился до 4.

Содержание кальция в плазме составило 1,98, магния 0,69 мМ/л, фосфора и

триглицеридов - норма, активность Ca, Mg-ATФазы 263,9, Na, K-АТФазы 88,0

мкМФн/10 эр./час (отмечена тенденция к нормализации биохимических

показателей). Спустя месяц больная перенесла краснуху, что привело к

резкому увеличению МПА до 18. В результате повторного применения крема МПА

снизился до 10. Биохимические показатели - в пределах нормы.

Клинический пример 2. Больной Илья С., 4,5 мес. Клинический диагноз:

перинатальная энцефалопатия, гипертензионный синдром, голову не держит. На

основании клинико-эпидемиологического анамнеза и результатов

вирусологического обследования диагностирована врожденная смешанная

энтеровирусная, герпетическая инфекция. Обнаружены следующие вирусы:

Коксаки A, энтеро 68-71, герпеса простого, суммарный морфометрический

показатель вирусной активности 8. При биохимических исследованиях крови

больного установлено снижение содержания кальция в плазме до 1,96 мМ/л,

снижение активности Ca, Mg- и Na, K-ATФазной активности соответственно до

227,7 и 0 мкМФн/10 эр./час. Содержание фосфора, магния, триглицеридов в

пределах возрастной нормы. Лечение проводилось, как и в примере 1 (массаж

воротниковой зоны и пораженных конечностей), в течение 1 месяца.

Побочных эффектов не наблюдалось. После курса лечения отмечено снижение

морфометрического показателя вирусной активности до 4, повышение содержания

кальция в плазме до 2,56 (норма), значительное повышение активности Ca,

Mg-ATФазы до 787,5, активность Na, K-ATФазы повысилась очень незначительно

до 13,4 мкМ Фн/10 эр./час. Мальчик начал держать голову, было решено

повторить курс лечения после 4-хнедельного перерыва. После второго курса

отмечена нормализация активности Na, K-АТФазы - 116,2 мкМ Фн /10 эр./час,

содержание в плазме крови кальция, магния, фосфора, триглицеридов в

пределах возрастной нормы, мальчик начал сам переворачиваться,

морфометрический показатель вирусной активности - 4.

Клинический пример 3. Больная Настя Л., 1,5 года. Клинический диагноз:

детский церебральный паралич, спастическая диплегия, эписиндром. На

основании клинико-эпидемиологического анамнеза и результатов

вирусологического обследования диагностирована врожденная смешанная

вирусная инфекция. Обнаружены следующие вирусы: Коксаки A, энтеро 68-71,

полиомиелита, кори, краснухи, гриппа C, герпеса простого; суммарный

морфометрический показатель вирусной активности 26. При биохимических

исследованиях крови больного установлено снижение содержания кальция в

плазме до 2,2 мМ/л, повышение содержания триглицеридов до 2,68, снижение

активности Ca, Mg- и Na, K-ATФаз соответственно до 248 и 22,5 мкМ Фн/10

эр./час. Содержание фосфора, магния в пределах возрастной нормы. Лечение

проводилось в течение 1 месяца. После курса лечения улучшилось состояние

больной, побочных эффектов не наблюдалось. После лечения отмечена

нормализация содержания кальция и триглицеридов в плазме крови, не

изменилось содержание магния и фосфора, повысилась активность Na, K-ATФазы

до 120 мкМ Фн/10 эр./час. Морфометрический показатель вирусной активности

Таким образом, в результате проведенного лечения отмечено достоверное снижение активности вирусной инфекции, нормализация биохимических параметров. Применение крема "Геофор" в комплексном лечении детей различного возраста с неврологическими нарушениями, этиологически связанными с хронической формой врожденной смешанной вирусной инфекции, несложно в применении, экономично, эффективно. Лечение кремом может проводиться матерью больного ребенка в домашних условиях. Особенно применение Геофора следует рекомендовать в период массовых инфекций, в том числе гриппа, с целью профилактики острого вирусного заболевания и предупреждения срыва адаптации к вирусам, персистирующим в организме больного.

На способ лечения неврологических нарушений, связанных с хронической формой врожденной вирусной инфекции, получен патент на изобретение N 2141824 от 27.11.99 г.

Гигиенический сертификат МЗ РФ77.99.3.915. П. 389.2.99.

Вирусы	Морфометрический показатель активности вирусной инфекции
	до лечения	после лечения
	М +/- m	М +/- m
Энтеровирусы	9,06 +/- 1,04	5,88 +/- 0,84	р < 0,05
Коксаки A	5,64 +/- 0,31	3,86 +/- 0,66	р < 0,05
Коксаки B	1,47 +/- 0,27	0,93 +/- 0,24
Энтеро 68-71	0,76 +/- 0,21	0,88 +/- 0,2
Полиомиелит	1,73 +/- 0,3	0,93 +/- 0,25	р < 0,05
Краснуха	1,00 +/- 0,59	1,00 +/- 0,24
Корь	1,57 +/- 0,34	1,21 +/- 0,25
Грипп	0,83 +/- 0,28	0,25 +/- 0,1	р = 0,05
Герпес простой	1,63 +/- 0,23	1,00 +/- 0,24
Суммарный МПА	13,71 +/- 1,39	8,88 +/- 1,35	р < 0,05