УТВЕРЖДАЮ
Заместитель Министра
здравоохранения
Российской Федерации
А.И.ВЯЛКОВ
2 декабря 1999 г.
СОГЛАСОВАНО
Начальник
Управления организации
обеспечения лекарствами
и медицинской техникой
А.В.КАТЛИНСКИЙ
И.о. Начальника Управления
научно-исследовательских
медицинских учреждений
Н.Н.САМКО
УПАКОВКА СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
N 99/145
ВВЕДЕНИЕ
Настоящие Методические рекомендации (МР)
распространяются на инъекционные лекарственные формы, стерильные растворы,
суспензии, эмульсии, мази и сухие твердые вещества, капли глазные.
Опыт применения стеклянной, металлической
и полимерной тары показывает, что ни один из материалов не является
универсальным. Сложный состав стерильных лекарственных форм, паро-, газо-, светопроницаемость тароупаковочных материалов,
негерметичность тары, а также ухудшение свойств материалов в процессе хранения
лекарственных средств обусловливает возможность их взаимодействия с материалом
тары и укупорки, а также паро- и газообмен с атмосферой, влияние других внешних
факторов на сохранность массы (объема) и качества лекарственных средств.
Следовательно, при выборе тароупаковочных
и укупорочных средств (материалов и изделий) для стерильных лекарственных форм
необходимо учитывать их нейтральность по отношению к материалам тары, упаковки
и укупорки, а также защитные свойства тароупаковочных и укупорочных средств
(материалов и изделий). Выбор оптимальных упаковочных и укупорочных средств по
показателям их совместимости с лекарственными препаратами и защитных свойств
тароупаковочных и укупорочных материалов и изделий способствует сохранению
массы (объема) и качества препаратов, увеличению сроков их годности.
ФОРМУЛА МЕТОДА
Предложен метод
выбора эффективных тароупаковочных и укупорочных средств (материалов и изделий)
для стерильных лекарственных препаратов, заключающийся в том, что выбор должен
осуществляться по критериям совместимости препаратов с материалами и материалов
с препаратами, атмосфероустойчивости препаратов и защитных свойств материалов и
изделий с учетом диффузного взаимодействия материалов с препаратами и
атмосферой (миграция, сорбция, проницаемость) и герметичности изделий.
Составлен перечень показателей качества
стерильных препаратов и тароупаковочных средств для
них, определяемых при оценке атмосфероустойчивости препаратов и их
совместимости с тароупаковочными материалами, а также при оценке защитных
свойств упаковки.
Проведена классификация стерильных
препаратов по атмосфероустойчивости и совместимости с тароупаковочными
материалами, а также классификация материалов и изделий по защитным свойствам.
ОПИСАНИЕ МЕТОДА
1. Критерии выбора
упаковки для стерильных
лекарственных средств
Упаковка для стерильных лекарственных
средств должна удовлетворять следующим требованиям:
1. Упаковка (тара и укупорка) должна быть
изготовлена из нетоксичных материалов, совместимых с лекарственными средствами
и разрешенных к применению в контакте с данными лекарственными формами.
2. Упаковка должна позволять
стерилизовать лекарственные средства минимум одним из общепринятых способов:
паром под давлением, сухим горячим воздухом, газовыми смесями, радиационным
облучением.
3. Из материала упаковки в лекарственную
среду не должны выделяться пирогенные вещества (кроме глазных капель).
4. Материалы упаковки и укупорки должны
быть непроницаемыми для микроорганизмов.
5. Материалы тары и укупорки должны быть
химически и физико-химически совместимы с
лекарственными и вспомогательными веществами: не должны вступать в химические
реакции, набухать, растворяться, растрескиваться, мутнеть, менять окраску,
терять механическую прочность и пр.
6. Материалы тары и укупорки не должны
выделять в лекарственную среду минеральные или органические вещества,
посторонние для лекарственного препарата (примеси).
7. Материалы тары и укупорки не должны ад- или абсорбировать лекарственные или вспомогательные
вещества в количестве, влияющем на уменьшение их содержания в лекарственном
средстве сверх установленных норм.
8. Проницаемость материала тары или
укупорки для летучих или жидких ингредиентов, а также (при необходимости) для
кислорода воздуха и других газов и паров не должна влиять на изменение количественного
содержания нормируемых веществ в препарате и на другие
показатели его качества сверх установленных норм.
9. Материал упаковки для
светочувствительных препаратов должен обладать светозащитными свойствами в
соответствующей области спектра.
10. Детали укупорки должны быть надежно
фиксированы на (в) корпусе (горловине корпуса) тары.
11. Упаковка, независимо от способа
герметизации, должна обладать герметичностью, достаточной для условий
стерилизации препарата и последующего его хранения.
12. Упаковка должна обеспечивать
сохранность массы (объема) стерильных лекарственных средств в
течение установленных сроков годности.
13. Соответствие
материала тары и укупорки требованиям безопасности (безвредности) для организма
и совместимости с лекарственными препаратами, защитные характеристики тары и
укупорки следует определять с учетом состава и свойств препаратов или
лекарственных форм, области и условий их применения, условий и
продолжительности хранения, условий транспортирования, установленных требований
к сохраняемости массы (объема) и качества препаратов.
14. Тароупаковочные и укупорочные
средства (материалы и изделия), применяемые для упаковывания, хранения и
использования лекарственных средств, должны иметь два заключения:
- результаты проверки на безопасность
(безвредность) для организма по показателям санитарно-гигиеническим,
санитарно-химическим, токсикологическим и т.п.;
- результаты проверки материалов и
изделий по фармацевтическим показателям совместимости с препаратами и защитных
свойств.
Применение в фармацевтической практике
упаковки, имеющей только одно заключение, не допускается.
15. Материал упаковки должен быть
пригодным или подготовленным для этикетирования или нанесения печати.
16. Тара и укупорка должны быть удобными
при транспортировке и применении.
2. Классификация
стерильных лекарственных средств
по показателям совместимости с тароупаковочными
и укупорочными материалами
Стерильные лекарственные средства
совместимы с тароупаковочными и укупорочными материалами, если после их
контакта остаются неизменными или изменяются в пределах установленных норм
масса (объем) и показатели качества препаратов:
- внешний вид;
- прозрачность;
- цвет;
- запах;
- вкус;
- рН;
- УФ-спектр и
спектр в видимой области;
- сухой остаток;
- примеси низкомолекулярных веществ
(органических и минеральных), входящих в рецептуру (состав) материала или
предусмотренных регламентом его переработки в изделие;
- абсолютное количество действующих и
нормируемых вспомогательных веществ в объеме препарата;
- пирогенные вещества (для парентеральных
препаратов).
Конкретный перечень показателей
совместимости зависит от вида лекарственной формы (состава препарата) и типа
тароупаковочного или укупорочного материала.
Основным фактором совместимости являются
свойства растворителя (дисперсионной среды) в составе препарата (табл. 1).
Таблица 1
ПОКАЗАТЕЛИ СОВМЕСТИМОСТИ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ В
ПРЕПАРАТАХ
|
Группа
препаратов
|
Материал
тары,
упаковки,
укупорки
|
Показатели
совместимости
|
|
1
|
2
|
3
|
|
Препараты на
основе водной
или водно-
этанольной
дисперсионной
среды
|
Стекло
|
Цвет, запах,
вкус, прозрачность,
механические примеси (взвешенные),
сухой остаток, рН, содержание анионов:
фтора, силикат-иона, сульфат-иона;
содержание катионов: натрия, калия,
кальция, магния, алюминия, кобальта,
мышьяка, аммония, железа, цинка,
хрома, свинца, меди
|
|
Металл
|
Катион данного
металла, рН, сухой
остаток, механические примеси
(взвешенные)
|
|
Пластмасса,
резина
|
Цвет, запах,
вкус, прозрачность, рН,
сухой остаток, механические примеси
(взвешенные), пирогенные вещества,
УФ-спектр и спектр в видимой области,
примеси органических и минеральных
веществ, вымываемых из пластмассы,
резины: формальдегид, мономеры,
непредельные соединения, хлор-ион,
катион титана, количество нормируемых
веществ (действующих
и вспомогательных)
|
|
Препараты на
основе жирных
масел
|
Стекло
|
Не
проверяется
|
|
Металл
|
Не
проверяется
|
|
Пластмасса,
резина
|
Цвет, запах,
вкус, прозрачность,
механические примеси (взвешенные),
пирогенные вещества, УФ-спектр и
спектр в видимой области, примеси
органических веществ, вымываемых из
пластмассы, резины, количество
нормируемых веществ (действующих
и вспомогательных)
|
|
Сухие твердые
вещества
|
Стекло
|
Не
проверяется
|
|
Металл
|
Проверяются в
растворе препарата
механические примеси (взвешенные)
катионы металла
|
|
Пластмасса,
резина
|
Цвет, запах,
вкус, прозрачность,
механические примеси (взвешенные),
пирогенные вещества, УФ-спектр и
спектр в видимой области рН,
количество действующего вещества
(активность)
|
3. Классификация
стерильных лекарственных средств
по показателям атмосфероустойчивости
Стерильные
лекарственные средства атмосфероустойчивы, если после хранения их в таре (упаковке)
остаются неизменными или изменяются в пределах установленных норм масса (объем)
препаратов и показатели их качества: внешний вид, цвет, прозрачность, запах,
вкус (привкус), рН, спектр поглощения в УФ и в видимой областях спектра,
примеси продуктов окисления, гидролиза или фотодеструкции ингредиентов,
содержание действующих или вспомогательных нормируемых веществ (концентрация и
абсолютное количество в объеме
препарата).
Упаковка для стерильных лекарственных
средств должна быть герметичной, поэтому масса (объем) и качество препаратов
могут изменяться под влиянием внешних факторов (атмосферных) только вследствие
негерметичности материала, т.е. его проницаемости для жидкостей, паров и газов,
а также вследствие его светопроницаемости.
Из тароупаковочных и укупорочных
материалов, применяемых для упаковывания стерильных лекарственных средств, к
светопроницаемым относятся стекло и пластмассы, к паро- и газопроницаемым -
пластмассы и резины, другие материалы - свето-, газо-
и паронепроницаемы в пределах требований к сохраняемости препаратов.
Перечень примесей, образующихся
вследствие процессов окисления, гидролиза или фотодеструкции, зависит от
состава лекарственного средства и свойств его ингредиентов.
Показатели атмосфероустойчивости в
твердых лекарственных формах проверяют после их растворения в соответствующем
растворителе. Показатели атмосфероустойчивости проверяют у всех лекарственных
средств во всех типах тары, упаковки независимо от типа укупорки.
4. Классификация
тароупаковочных и укупорочных материалов
по показателям совместимости со стерильными
лекарственными средствами
Тароупаковочные и укупорочные материалы
совместимы со стерильными лекарственными средствами, если после их
непосредственного контакта качество материалов остается неизменным или
изменяется в пределах установленных норм по показателям (табл. 2):
- внешний вид;
- цвет, запах, прозрачность;
- гладкость (блеск) поверхности;
- толщина образца, плотность материала;
- масса (объем) образца;
- механические свойства материала
(показатели прочности, твердость или мягкость, пластичность, жесткость или
гибкость, растяжимость и др.).
Таблица 2
ПОКАЗАТЕЛИ СОВМЕСТИМОСТИ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ В
МАТЕРИАЛАХ
|
Материал
тары,
упаковки,
укупорки
|
Лекарственная
форма
(состав препарата)
|
Показатели
совместимости
|
|
Стекло
|
Водные растворы,
препараты
на основе водной или
водно-этанольной диспер-
сионной среды, препараты
на основе жирных масел
|
Гладкость
(блеск)
поверхности, прозрачность
|
|
Металл
|
Водные растворы,
препараты
на основе водной или
водно-этанольной
дисперсионной среды
|
Гладкость
(блеск)
поверхности, толщина и
масса образца, цвет и
механические свойства
материала
|
|
Металл
|
Препараты на
основе жирных
масел
|
Не
проверяется
|
|
Пластмассы,
резины
|
Водные растворы,
препараты
на основе водной или
водно-этанольной
дисперсионной среды,
препараты на основе жирных
масел
|
Цвет, запах,
прозрачность
(у пластмасс), гладкость
(блеск) поверхности,
толщина образца,
плотность материала,
масса (объем) образца,
механические свойства
материала
|
5. Классификация
тароупаковочных и укупорочных материалов
и изделий по защитным свойствам
Защитные свойства тароупаковочных и
укупорочных средств (материалов и изделий) для стерильных лекарственных средств
характеризуются способностью материалов и изделий защищать лекарственные
препараты от воздействия внешних атмосферных факторов (света, микрофлоры,
атмосферных паров и газов), а также от потери летучих и жидких ингредиентов
(растворителей и растворенных действующих и вспомогательных веществ).
Тара (упаковка) для стерильных
лекарственных средств должна быть выполнена в одном из двух конструктивных
исполнений:
- безукупорочный вариант (герметизируется
термосвариванием или склеиванием краев упаковки);
- с применением укупорочных средств
(крышек, колпачков, пробок, прокладок).
Оба варианта конструкции тары должны
обеспечивать ее герметичность высшего уровня.
Поэтому защитные свойства изделий
определяются защитными свойствами материала тары (упаковки):
- светопроницаемостью;
- проницаемостью для атмосферных газов;
- проницаемостью для атмосферных паров;
- проницаемостью для летучих и жидких
ингредиентов, входящих в состав лекарственных средств.
Защитные свойства тары и упаковки
удовлетворительны, если после хранения лекарственных средств сохраняются
неизменными или изменяются в пределах установленных норм масса (объем)
препарата и его качество по показателям:
- внешний вид;
- прозрачность;
- запах, вкус (привкус);
- РН;
- абсолютное количество или концентрация
нормируемых действующих или вспомогательных ингредиентов (веществ) в объеме
(массе) образца препарата;
- примеси, появление которых в препарате
объясняется фотодеструкцией его ингредиентов или проникновением в тару
(упаковку) паров и газов, содержащихся в атмосфере помещения хранения и при
транспортировании.
Металлы наиболее универсальным образом
защищают лекарственные средства от взаимодействия с атмосферой: они
непроницаемы для света, жидкостей, паров и газов.
Стекло также непроницаемо для жидкостей,
паров и газов, но проницаемо для света. При отсутствии вторичной светозащитной
упаковки и при длительном воздействии прямых солнечных лучей в препаратах,
находящихся в стеклянной таре и содержащих светолабильные вещества, могут
накапливаться продукты их фотодеструкции и, как следствие, могут изменяться
показатели: рН, цвет, прозрачность, запах и вкус, а также может уменьшаться
количественное содержание нормируемых светолабильных веществ. В так называемом
светозащитном (оранжевом) стекле протекают те же процессы, но медленнее.
Пластмассы и резины, содержащие
наполнители, красители или так называемые замутнители, защищают препараты от
воздействия света, их светопрозрачность, как правило, равна
10% от падающего потока света. Пластмассы, не содержащие красителей или
замутнителей (натурального цвета), не защищают препараты от воздействия света.
Резины и все типы пластмасс проницаемы
для жидкостей, паров и газов. Их проницаемость и обусловленное ею воздействие
на сохранность лекарственных средств зависит от типа (марки) материала, состава
и массы (объема) препаратов, температуры, времени и других условий хранения и
транспортирования лекарственных средств.
6. Тара, упаковка и
укупорка, рекомендуемые
для упаковывания и укупоривания стерильных
лекарственных средств
1. Для первичного упаковывания и
укупоривания стерильных лекарственных средств могут применяться виды (типы)
тары, упаковки и укупорки, указанные в табл. 3.
Таблица 3
ТАРА, УПАКОВКА И УКУПОРКА, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ
ДЛЯ СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
|
Тара, упаковка,
укупорка
(изделие)
|
Материал
тары,
упаковки
|
Лекарственная
форма
|
|
1
|
2
|
3
|
|
Ампулы
стеклянные
|
Стекло НС
|
Инъекционные
растворы различной
рецептуры
|
|
Флаконы из
стекломассы с
горловиной под резиновую
пробку и обкатку
алюминиевым колпачком
|
Стекло НС
|
Парентеральные
лекарственные
формы различной
рецептуры
|
|
Флаконы из
стеклянного
дрота (трубки) -
"пенициллиновые",
укупоренные резиновой
трубкой и обкатанные по
треугольному венчику
горловины алюминиевым
колпачком
|
Стекло НС
|
Парентеральные
лекарственные
формы различной
рецептуры, глазные
капли
|
|
Тюбик-капельницы
полимерные
|
Полиэтилен
высокого давления
(ПЭ в. д.)
|
Глазные капли
с
водной
дисперсионной
средой
|
|
Шприц-тюбики полимерные,
объемная тара ("баллоны",
имитация флаконов),
герметизированные сварным
методом
|
Полиэтилен
высокого давления
(ПЭ в. д.)
|
Инъекционные
растворы с водной
и водно-этанольной
дисперсионной
средой
|
|
Объемная тара
полимерная
(флаконы, "баллоны") со
специальной укупоркой из
резины и пластмасс
|
Полипропилен,
поликарбонат,
полиэтилен
высокого давления,
его сплав с
полиэтиленом
низкого давления
|
Парентеральные
лекарственные
формы с водной и
водно-этанольной
дисперсионной
средой
|
|
Пакеты полимерные
складные
со специальной полимерной
укупоркой или
герметизированные сварным
методом
|
Полиэтилен
высокого давления
(ПЭ в. д.)
|
Парентеральные
лекарственные
формы с водной или
водно-этанольной
дисперсионной
средой
|
2. Для упаковывания стерильных
лекарственных средств может применяться тара, упаковка и укупорка из стекла,
полимерных материалов, не указанных в табл. 3 типов (марок) или других
материалов, при условии получения удовлетворительных результатов испытания их
по показателям токсичности, совместимости и защитных свойств.
3. Полимерная тара (упаковка) может
применяться для упаковывания не указанных в табл. 3 лекарственных форм, включая
сухие формы, при условии получения удовлетворительных результатов испытания их
по показателям совместимости, а также защитных свойств тары (упаковки) и
сохраняемости конкретных препаратов.
7. Рекомендуемая
нормативно-техническая документация
1. Руководящий нормативный документ РД
0000 1910-14-92 "Материалы, применяемые для упаковки лекарственных
средств".
2. Руководящий нормативный документ РД
9467-002-05749470-93 "Выбор тары и укупорки для лекарственных
средств".
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
МЕТОДА
Выбор упаковки в соответствии с
настоящими Рекомендациями гарантирует сохранение массы (объема) и качества
лекарственных средств в процессе хранения в
неблагоприятных атмосферных условиях и тем самым сокращает материальные и
другие затраты при определении срока годности препаратов.
Директор НИИФ,
академик МАИ,
д-р фарм. наук, проф.
Л.В.МОШКОВА
Главный
научный сотрудник,
д-р фарм, наук, проф.
А.И.АРТЕМЬЕВ