"Критерии расчета запаса профилактических и лечебных препаратов для субъектов Российской Федерации на период пандемии гриппа. Методические рекомендации" // Портал о здоровье, заболеваниях и лечении, о лекарствах, о докторах и больницах.

УТВЕРЖДАЮ

Главный государственный

санитарный врач

Российской Федерации,

Руководитель Федеральной

службы по надзору в сфере

защиты прав потребителей

и благополучия человека

Г.Г.ОНИЩЕНКО

4 августа 2005 г. N 01-11/148-05

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

КРИТЕРИИ РАСЧЕТА ЗАПАСА ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ

ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ СУБЪЕКТОВ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НА ПЕРИОД ПАНДЕМИИ ГРИППА

1. Область применения

1.1. Методические рекомендации содержат критерии расчета потребностей в препаратах химиопрофилактики на период пандемии гриппа.

1.2. Методические рекомендации предназначены для органов управления здравоохранения и органов Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

2. Общие положения

Пандемии гриппа А вызываются вирусами, с радикально измененными одним или обоими поверхностными антигенами, ответственными за выработку иммунитета, и не известными ранее человеческому организму. Для пандемий гриппа характерно быстрое (в течение 1-2 лет) распространение инфекции по всем контингентам, поражение всех возрастных групп населения, чрезвычайно высокая заболеваемость и смертность.

Генофонд вирусов гриппа А наиболее полно представлен у водоплавающих птиц, которые являются природным резервуаром вирусов для млекопитающих, включая человека. В связи с этим большую тревогу вызывают эпизоотии птичьего гриппа в странах Юго-Восточной Азии, вызванные чрезвычайно патогенным вирусом A H5N1, и участившиеся эпизоды инфицирования этим вирусом людей, приведшие только с января 2004 г. к 54 летальным исходам из 108 заболевших. Вероятность появления в результате реассортационных процессов нового варианта вируса гриппа, способного легко передаваться от человека к человеку и вызвать массовые заболевания во всех странах - очередную пандемию - реально высока. В связи с этим в начале 2003 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила об угрозе пандемии гриппа.

Не исключено также возвращение в активную циркуляцию вируса гриппа A H2N2, вызвавшего пандемию 1957-1958 гг. и циркулировавшего до 1968 г. Люди, рожденные после 1968 г., т.е. моложе 37 лет, не имеют иммунитета к одному из поверхностных антигенов - гемагглютинину (Н2). Поэтому вирус гриппа A H2N2 также расценивается как возможный этиологический агент будущей пандемии.

В новую пандемию, по прогнозам ВОЗ, в мире заболеет, как минимум, 25% населения. Экономический ущерб от пандемии только в США оценивается в 166 млрд. долл. (Meltzer M.I. et al, 1999). Реальность этой оценки подтверждается вспышкой SARS в Канаде в 2002 г. Несмотря на сравнительно небольшое количество заболевших - менее 500 человек - их лечение, профилактика контактных лиц, карантинные мероприятия, трудопотери и т.п. составили 1 млрд. долл.

Наиболее эффективным способом ограничения распространения эпидемий и пандемии гриппа является защита населения специфическими вакцинами. В случае совпадения вакцинного штамма и этиологического агента эпидемии (пандемии) эффективность вакцинации достигает 70% и более.

Успехи в разработке новых технологий, направленные на ускорение создания и повышение эффективности противогриппозных вакцин, таких как производство вакцин на клеточных культурах, разработка рекомбинантных, ДНК-вакцин, пока не дали практике эффективных препаратов. В настоящее время специалистами предлагаются меры, позволяющие максимально ускорить процессы получения традиционных вакцин из пандемического вируса, в том числе:

- создание запасов посевного вируса из новых субтипов - кандидатов в пандемический патоген, что позволит сократить период крупномасштабного производства;

- использование методов генной инженерии, основанных на приемах обратной транскрипции (reverse genetics), в тех случаях, когда потенциальный пандемический штамм не размножается в куриных эмбрионах;

- упрощение критериев регистрации пандемических вакцин, с сохранением гарантии их безопасности и эффективности;

- проведение испытаний опытных образцов пандемических вакцин в межэпидемический период для определения дозы и кратности введения препарата и др.

Вместе с тем, вероятность выпуска достаточного количества вакцин для защиты населения в первую пандемическую волну невелика, поэтому производство первых партий вакцин с момента изоляции пандемического вируса требует около 6 месяцев. На территорию России, как показывает предыдущий опыт, вирус гриппа из стран Юго-Восточной Азии заносится через 4-5 месяцев после его возникновения и в течение 1-2 месяцев распространяется по всей территории. Кроме того, в зависимости от степени новизны поверхностных антигенов вируса, потребность в вакцине возрастет в 3-7 раз, и такое количество вакцины невозможно будет произвести за указанный срок.

Поэтому в первый пандемический сезон основным видом защиты населения будет химиопрофилактика.

3. Характеристика основных противогриппозных препаратов

В настоящее время для лечения и профилактики гриппа используют химиопрепараты, относящиеся к трем классам:

производные адамантана (ремантадин, альгирем, амантадин). Противовирусный эффект этих препаратов заключается в блокаде ионного канала, образуемого вирусным белком М2, что изменяет pH внутри вириона и препятствует освобождению рибонуклеопротеина вируса и транскрипции генома.

К сожалению, у большинства изолятов вируса H5N1 в результате мутации в М-гене, появилась резистентность к химическим препаратам. Поэтому в случае пандемии, вызванной производными "птичьего" вируса, препараты ряда адамантана будут мало эффективны. С другой стороны, следует отметить, что не все изоляты охарактеризованы по чувствительности к ремантадину. Анализ первичной структуры гена М2 большого набора изолятов вирусов гриппа птиц показал, что не более 70% из них содержат мутацию в положении 31, детерминирующую устойчивость к этим препаратам. Кроме того, данная мутация носит нестабильный характер и вероятность возврата вируса к своему исходному состоянию чувствительности к адамантанам весьма велика. Наконец, поскольку мы точно не знаем свойства будущего возбудителя пандемии, ремантадин и его аналоги остаются препаратами, запасы которых следует иметь;

ингибиторы активности нейраминидазы (озельтамивир - тамифлю, занамивир). Препараты этой группы ингибируют функцию вирусного фермента нейраминидазы, блокируя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение вируса в организме. Препараты данного класса в настоящее время являются единственными, чувствительность к которым у вирусов "птичьего" гриппа высока. В целом, эта группа препаратов имеет широкий спектр противовирусной активности и проявляет высокую активность против вирусов гриппа А и В.

В России получил распространение арбидол - представитель класса индолов. Детерминантой чувствительности вируса к арбидолу является гемагглютинин. Арбидол действует на ранней стадии вирусной репродукции - ингибирует процесс слияния вирусной оболочки с мембранами эндосом при pH 7,4, приводящий к высвобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции. Терапевтическая эффективность этого препарата обусловлена также и его иммуномодулирующим интерферониндуцирующим и антиоксидантным эффектами. Чувствительность к арбидолу изолятов вируса H5N1 пока мало изучена.

Для профилактики и лечения гриппа в нашей стране широко применяются препараты интерферона (ИФН) и их индукторы. Многообразие физиологических функций ИФН делает их одним из важнейших компонентов врожденного иммунитета и во многом определяет исход вирусных инфекций. Механизм их действия заключается в избирательном подавлении отдельных этапов репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма. Наиболее распространенными препаратами интерферона являются рекомбинантные (генноинженерные) соединения: гриппферон, виферон, реаферон.

К индукторам интерферона относятся соединения синтетического и природного происхождения. В результате многолетнего целенаправленного скрининга были выявлены и рекомендованы для практического применения такие препараты как амиксин, циклоферон, неовир (низкомолекулярные синтетические соединения), кагоцел, ларифан, ридостин (природные соединения). Большинство из них показали эффективность при профилактике и лечении острых респираторных вирусных инфекций.

Изолируемые в настоящее время вирусы птичьего гриппа H5N1 демонстрируют высокую устойчивость к действию интерферонов и эффективность использования препаратов интерферона и их индукторов в качестве лечебных сомнительна. Вместе с тем, как профилактическое средство в силу активации интерлейкинов, макрофагов, усиления фагоцитоза и других функций неспецифической защиты организма эти препараты показаны.

4. Критерии расчета запаса препаратов на период первого

пандемического сезона

При расчете запасов препаратов, необходимых для профилактики и лечения гриппа в первую пандемическую волну, следует учитывать следующие факторы:

- численность населения в субъектах Российской Федерации;

- возрастная структура населения в субъектах;

- прогнозируемая заболеваемость в различных возрастных группах;

- численность групп риска инфицирования и порядок приоритетности их защиты;

- возрастные пороги использования препаратов;

- продолжительность курса профилактики;

- стоимость препаратов.

Численность населения в субъектах, возрастная структура

В 2002 г. была проведена перепись населения России, которая дает точные представления о численности населения и его возрастной структуре (http://www.perepis2002.ru).

Для расчета потребностей субъекта Российской Федерации в лечебных и профилактических препаратах, помимо общероссийских показателей, необходимо иметь сведения о численности и возрастном составе населения в регионе, поскольку местные показатели могут значительно отличаться от среднероссийских.

Прогнозируемая заболеваемость в различных возрастных группах

Прогнозируя заболеваемость в предстоящую пандемию, можно исходить из опыта последних пандемий, который показал, что заболеваемость в различных возрастных группах населения составляла 18-53% (рис. 1). Кроме этого, существуют математические модели развития пандемии в отдельных странах. Так, по прогнозам американских специалистов, заболеваемость среди населения различного возраста в США составит 21-62% (табл. 1), смертность - 5,8%.

Рис. 1. Заболеваемость в различных возрастных группах

населения крупного города (Ленинград) в период пандемий

гриппа (на 100)

60 ┐

│ ┌───┐

│ │<1>│

50 ┼ │ │

│ │ │ ┌───┐

│ │ │ │<1>│

40 ┼ │ │ │ │

│ │ │ │ │

30 ┼ │ ├───┐ │ │

│ │ │<2>│ │ │ ┌───┐

│ │ │ │ │ ├───┐ │<1>│

20 ┼ │ │ │ │ │<2>│ ┌───┐ │ │

│ │ │ │ │ │ │ │<1>├───┐ │ ├───┐

│ │ │ │ │ │ │ │ │<2>│ │ │<2>│

10 ┼ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

0 ┼──┴───┴───┴───┬───┴───┴───┴───┬───┴───┴───┴───┬───┴───┴───┴──┐

0-2 года 3-14 лет 15 лет и старше Все население

--------------------------------

<1> 1957 (H2N2).

<2> 1969 (H3N2).

Табл. 1

Прогнозируемый уровень заболеваемости в пандемию

гриппа (Ira M. Longini et al, 2004)

К контингентам высокого риска инфицирования обычно относят:

- школьников и учащихся средних специализированных учебных заведений (возрастные группы 7-14 и 15-17 лет);

- медицинский персонал лечебных учреждений;

- работников транспорта, учебных заведений и сферы обслуживания.

Сюда же следует отнести воинские подразделения, размещенные в казармах.

К контингентам высокого риска неблагоприятных последствий заболевания гриппом относят:

- лиц с хроническими соматическими заболеваниями, независимо от возраста.

Стратегия защиты населения в период пандемии должна быть направлена на сохранение жизнедеятельности социальных структур и предотвращение смертельных исходов от гриппа и его осложнений. Исходя из этого, первоочередной защите подлежит медицинский персонал, работающий непосредственно с больными или высоко заразным инфекционным материалом (персонал инфекционных стационаров, поликлиник, бригад скорой помощи, эпидемиологи, вирусологи). При высокой одномоментной заболеваемости велика вероятность дезорганизации хозяйственной и социальной жизни. Ввиду этого, следует также проводить профилактику гриппа среди категории работников, обеспечивающих жизнедеятельность региона, например службы общественного порядка, транспорта и т.п.

Обязательной защите подлежат контингенты высокого риска осложнений гриппа, особенно дети 0-6 лет, т.к. на эти группы населения приходится наибольшее число смертельных исходов от гриппа и его осложнений. Следует заранее определить численность этих контингентов в регионе и порядок распределения вакцин и других средств защиты среди них.

В настоящее время, в связи с эпизоотиями птичьего гриппа, группой высокого риска заболевания являются работники птицеводческих хозяйств, а также комбинатов по переработке мяса птиц, особенно расположенные в Дальневосточном регионе и Восточной Сибири. В настоящее время необходимо иметь запас химиопрепаратов для лечения заболевших "птичьим" гриппом и профилактики среди контактных лиц по эпидемическим показаниям в этих хозяйствах.

Возрастные пороги использования препаратов

При расчете запасов химиопрепаратов следует учитывать возрастные пороги их использования (табл. 2), а также продолжительность курса химиопрофилактики. В табл. 2 представлены основные препараты, запасы которых целесообразно иметь на случай пандемии.

Наименьший выбор препаратов существует для профилактики гриппа у детей в возрасте до 1 года. При отсутствии штаммоспецифической вакцины маленьким детям разрешено применение только рекомбинантных интерферонов. Рекомендуемая продолжительность профилактического курса - около 2-х недель. Таким образом, детям до 1 года профилактику гриппа следует проводить только по эпидемическим показаниям в очагах инфекции пока существует опасность заражения. С 1-2 лет возможно также применение этиотропных химиопрепаратов. Применение озельтамивира показано в настоящее время детям с 12 лет.

Возрастные пороги применения и примерная стоимость

основных химиопрепаратов для профилактики и

Оптимальная продолжительность химиопрофилактики гриппа среди населения составляет, как видно из рис. 2, восьминедельный курс, который практически не позволяет развиться вспышке в популяции. Химиопрофилактика в течение 4-х недель среди 80% популяции в период эпидемии, по расчетам I.M. Longini et al (2004 г.), сокращает заболеваемость в 4,5 раза, смертность - в 5 раз. Общая расчетная эффективность (79%) сопоставима с эффективностью вакцинации 50% популяции (77%). Следует отметить, что применение химиопрепаратов с профилактической целью даже в течение одной недели сокращает заболеваемость и смертность среди населения на одну треть.

Одним из условий адекватного расчета запасов средств профилактики гриппа является определение тактики защиты населения. Возможны три варианта тактики:

1. Защита 70-80% всего населения в течение 6-8 недель. Применение химиопрепаратов начинается с момента объявления эпидемии в городе, районе. Эта схема является оптимальной.

2. Профилактика только в группах повышенного риска инфицирования и неблагоприятных последствий заболевания гриппом. Продолжительность профилактики определяется эпидемиологической ситуацией в населенном пункте.

3. Защита медицинского персонала и работников других жизненно важных служб, а также проведение экстренной профилактики контактных лиц в очагах гриппа (детских дошкольных, школьных коллективах, казармах, общежитиях, домашних очагах и т.п.). Эти минимальные меры по защите населения необходимо проводить даже при ограниченных средствах.

Рис. 2 Типовая стохастическая модель эпидемии гриппа

Фактором, определяющим во многом объем запаса препаратов и его качество является стоимость препаратов, что связано с их производством или отсутствием такового в России. Примерная стоимость рекомендуемых препаратов приведена в табл. 2.

Определяя объем денежных средств, выделяемых на создание запаса противовирусных препаратов для профилактики гриппа, следует учитывать, что лечение одной трети населения, предположительно вовлеченной в пандемию, потребует значительно больше медикаментов по количеству, и по ассортименту, и будет в несколько раз дороже, чем затраты на профилактику заболеваний. Кроме этого, будет нанесен значительный ущерб здоровью населению. В табл. 3 дано предположительное количество основных лекарственных средств, необходимых для лечения заболевших среди 1 млн. населения.

Количество основных средств, необходимых для лечения

больных гриппом (при расчетной заболеваемости 332 тыс. человек

5. Примеры расчета запасов вакцин и других препаратов

для защиты населения от гриппа в период пандемии

Расчет объемов вакцин против гриппа на город

с населением в 1 млн. человек в период пандемии

(на примере Санкт-Петербурга)

N п/п	Контингенты (возраст)	численность групп		плановый % охвата иммунизацией	число лиц, подлежащих иммунизации (число доз)	возрастные пороги применения отечественных вакцин и метод иммунизации
N п/п	Контингенты (возраст)	%	абс.	плановый % охвата иммунизацией	число лиц, подлежащих иммунизации (число доз)	ИГВ	Гриппол	ЖГВ
	ДЕТИ
1.	0-6 мес.	0,4	4000	не прививаются
2.	6 мес.- 2 г. 11 мес.	1,8	18000	50	9000		п/э
3.	3-6 лет	2,9	29000	70	20300	и/н	п/э	и/н
4.	7-14 лет	7,8	78000	70	54600	и/н	п/э	и/н
	ВЗРОСЛЫЕ
5.	15-17 лет	4,5	45000	70	31500	п/э	п/э	и/н
6.	18-59 лет	62,6	626000	70	438200	п/э	п/э	и/н
7.	старше 60 лет	20,0	200000	70	140000	п/э	п/э	и/н
ВСЕГО		100	1000000		693600

Примечание: и/н - интраназально, п/э - параэнтерально

Вакцинопрофилактика в период пандемии имеет две особенности:

1. Однократная иммунизация, вероятно, не приведет к выработке надежного иммунитета, следовательно будет показана двукратная прививка. Расчетное число доз вакцины следует удвоить. В нашем примере потребность в вакцинах на 1 млн. жителей составит - 1387200 доз.

2. В период активной циркуляции особо патогенного вируса иммунизация населения живыми вакцинами, по мнению многих специалистов, может быть достаточно опасной из-за возможности контаминации реассортанта (вакцинного штамма) высокопродуктивным штаммом-донором, т.е. эпидемически актуальным вирусом. В таком случае вакцинация приведет к распространению опасной инфекции. Для исключения этого явления необходим тщательный контроль партий вакцин, анализ высокопродуктивных реассортантов в полимеразной цепной реакции при использовании специфических праймеров для генов штамма-донора.

Табл. 5

Расчет объемов основных препаратов для профилактики

и превентивного лечения гриппа в период пандемии

при 50% охвате населения в течение 2 недель

(расчет на население в 1 млн. человек.

Возрастная структура та же, что и в табл. 4)

┌───┬───────────┬────────┬─────────────────────────────────────────────────────────┐

│ N │Контингенты│Число │ Препараты (количество упаковок) │

│п/п│ │лиц, ├──────────┬──────────┬────────┬───────┬──────────┬───────┤

│ │ │подлежа-│озельтами-│ремантадин│альгирем│арбидол│гриппферон│амиксин│

│ │ │щих │вир <*> │ │ <*> │ <*> │ │ <*> │

│ │ │неспеци-│ │ │ │ │ │ │

│ │ │фической│ │ │ │ │ │ │

│ │ │профи- │ │ │ │ │ │ │

│ │ │лактике │ │ │ │ │ │ │

│ │ │(тыс. │ │ │ │ │ │ │

│ │ │чел.) │ │ │ │ │ │ │

├───┼───────────┼────────┼──────────┼──────────┼────────┼───────┼──────────┼───────┤

│ │Дети: │ │ │ │ │ │ │ │

│1. │0-2 лет │ 11,0 │ │ │ 3000 │ 6000 │ 5000 │ │

│ │ │ │ │ │(с 1 │(с 2-х │ │ │

│ │ │ │ │ │года) │лет) │ │ │

│2. │3-6 лет │ 14,5 │ │ │ 4500 │ 10500 │ 4500 │ │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │

│3. │7-14 лет │ 39,0 │ 13500 │ 10000 │ │ 22500 │ 5000 │ │

│ │ │ │(с 12 лет)│ │ │ │ │ │

│4. │15-17 лет │ 22,5 │ 7500 │ 5000 │ │ 17250 │ 2000 │ │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │

│ │Взрослые: │ │ │ │ │ │ │ │

│5. │18-59 лет │ 313,0 │ 94500 │ 50000 │ │225000 │ │ 10000 │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │

│6. │старше 60 │ 100,0 │ 15000 │ 40000 │ │ 60000 │ │ 2000 │

│ │лет │ │ │ │ │ │ │ │

├───┴───────────┼────────┼──────────┼──────────┼────────┼───────┼──────────┼───────┤

│ВСЕГО: │ 500,0 │ 130500 │ 105000 │ 7500 │341250 │ 16500 │ 12000 │

└───────────────┴────────┴──────────┴──────────┴────────┴───────┴──────────┴───────┘

--------------------------------

<*> Для 2-х недельного курса профилактики на 1 человека требуется 1,5 упаковки. Количество препарата в одной упаковке см. в табл. 2.

Контингенты (возраст)	Заболеваемость
Контингенты (возраст)	%	д и <*>
дети
0-4 лет	36	28.46
5-18 лет	62	57.67
взрослые
19-64 года	25	21.28
>= 65 лет	21	15.27
Всего:	33	30.37

Препарат	Возрастной порог	Профилактическая доза в сутки	Примерная стоимость упаковки
Химиопрепараты
озельтамивир (тамифлю)	с 12 лет	75 мг	800 руб. (10 капсул)
ремантадин	с 7 лет	50 мг	15 руб. (20 табл.)
альгирем	с 1 года	10-15 мг	80 руб. (100 мл)
арбидол	с 2 лет	0,05-0,2 мг	80 руб. (10 табл.)
Препараты ИФН
Гриппферон	с момента рождения	1-3 капли i/n	80 руб. (10 мл)
Виферон	с момента рождения	0,15 мг per rectum	164 руб. (10 супп. рект.)
Индукторы ИФН
Циклоферон	с 4 лет	0,15 мг per os	70 руб. (10 табл.)
Амиксин	с 7 лет	0,125 г 1 раз в неделю per os	760 руб. (10 табл.)

Класс	Наименование	Форма выпуска	Потребность
этиотропные	озельтамивир	капс.	1000000 капс.
	ремантадин	таб.	187,5 кг
	альгирем	сироп	1470 л
	арбидол	таб.	432,5 кг
	рибавирин (рибамидил)	таб.	150 кг
	циклоферон	таб.	535000 таб.
	виферон 1	свечи	6000 уп. по 10 св.
	гриппферон	капли (фл. 10 мл)	188000 флаконов
симптоматические и патогенетические	парацетомол	таб., раствор	20000 таб.; 287,5 л
	парацетомол (эффералган, фервекс и др.)	таб.	520 кг
	панадол	суспензия	480 л
	нурофен детский	суспензия	469 л
	найз (нимесулид)	таб., суспензия	601 кг; 187,5 л
	ибупрофен	драже	360 кг
	сосудосуживающие (називин, нафтизин и др.)	капли	3151 л
	но-шпа	ампулы	163170 ампул
	седуксен	ампулы	113430 ампул
антибиотики	макролиды	таб., суспензия	202000 таб.; 2,5 кг
	амоксициллин	таб., суспензия	302000 таб.; 8,25 кг
	цефалоспорины	таб., ампулы	101000 таб.; 215,5 кг
	аминогликозиды	ампулы	14700 кг
	фторхинолоны	таб., ампулы	65 кг, 14 кг