УТВЕРЖДЕНЫ

распоряжением

Минпромнауки России

от 15 апреля 2003 г. N Р-13

 

Дата введения -

15 апреля 2003 года

 

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВАЛИДАЦИЯ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

 

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

МУ 64-04-001-2002

 

Предисловие

 

1. Разработаны Государственным унитарным предприятием "Государственный проектный и научно-исследовательский институт медицинской промышленности" (ГУП "ГипроНИИмедпром"), Федеральным государственным унитарным предприятием "Государственный научный центр по антибиотикам" (ФГУП ГНЦА), НПФ "ПРОГРЕСС-ЦЕНТР", Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академией (СП ХФА) при участии Лаборатории "МЕДФАРМТЕСТ".

Внесены Департаментом реструктуризации и развития биотехнологической и медицинской промышленности Минпромнауки России.

2. Приняты и введены в действие распоряжением Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации от 15 апреля 2003 г. N Р-13.

3. В настоящих Методических указаниях реализованы общие требования Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".

4. Введены впервые.

 

Введение

 

Настоящие Методические указания (МУ) разработаны в развитие общих требований Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).

В МУ учтены положения последних изданий отечественной нормативной документации, рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Конвенции о взаимном признании инспекции в отношении производителя фармацевтической продукции (PIC) и др. международных организаций.

Разработка МУ осуществлялась на принципах, принятых государственной системой стандартизации Российской Федерации, и с учетом необходимой гармонизации с международными стандартами в системе обеспечения качества при проектировании, монтаже и производстве.

Основные положения настоящих МУ являются составной частью системы управления качеством на предприятии и направлены на обеспечение надлежащего производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с требованиями нормативной документации.

МУ предусматривают повышение самостоятельности и развитие инициативы предприятий и организаций в решении организационных и технических задач, связанных с реализацией основных требований настоящих Указаний.

 

1. Область применения

 

МУ являются общим руководством и устанавливают основные требования к организации и проведению валидации процессов и условий производства лекарственных средств.

Настоящие Указания распространяются на предприятия и организации, осуществляющие, независимо от их ведомственной подчиненности и форм собственности, производство любых лекарственных средств.

МУ распространяются также на производство стерильных изделий медицинского назначения (шприцы, катетеры и др.).

 

2. Нормативные ссылки

 

В МУ использованы ссылки на следующие законы и нормативы:

Федеральный закон N 86-ФЗ "О лекарственных средствах" от 22.06.98.

Отраслевой стандарт ОСТ 42-505-96 "Продукция медицинской промышленности. Технологический регламент производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения".

Отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".

 

3. Определения

 

В МУ используются следующие термины с соответствующими определениями:

 

 Валидация            Документированная процедура, дающая высокую

 (Validation)         степень уверенности в том, что конкретный

                      процесс, метод или система будет

                      последовательно приводить к результатам,

                      отвечающим заранее установленным критериям

                      приемлемости.

 

 Валидационный план   Документ, который описывает философию,

 (Validation Master   стратегию и методологию предприятия по

 Plan)                проведению валидации.

 

 Валидационный        Документ, отражающий результаты валидации

 протокол             процессов (PV) и квалификации: проектной

                      документации (DQ), монтажа (IQ),

                      функционирования (OQ) и эксплуатации (PQ)

                      оборудования, инженерных систем, "чистых"

                      помещений и др.

 

 Готовая продукция    Продукция, прошедшая все последовательные

                      стадии технологического процесса, включая

                      упаковку, маркировку, контроль качества, и

                      готовая к реализации.

 

 Качество             Совокупность свойств и характеристик

                      продукта, которые влияют на его способность

                      удовлетворять заявленные потребности.

 

 Квалификация         Оценка и документированное подтверждение

 (Qualification)      того, что проектная документация,

                      оборудование, инженерные системы и другие

                      условия производства способны обеспечить

                      достижение ожидаемых и воспроизводимых

                      результатов.

 

 Квалификация         Оценка и документированное подтверждение

 проектной            соответствия проектной документации

 документации         требованиям правил GMP.

 (Design

 Qualification - DQ)

 

 Квалификация         Оценка и документированное подтверждение

 монтажа              соответствия качества монтажа/установки

 (Installation        технологического и лабораторного

 Qualification - IQ)  оборудования, инженерных систем, "чистых"

                      помещений и др. требованиям нормативной и

                      технической документации.

 

 Квалификация         Оценка и документированное подтверждение

 функционирования     соответствия работоспособности

 (Operational         технологического и лабораторного

 Qualification - OQ)  оборудования, инженерных систем, оснащенных

                      "чистых" помещений и др. требованиям

                      нормативной и технической документации.

 

 Квалификация         Оценка и документированное подтверждение

 эксплуатации         соответствия надежности и эффективности

 (Performance         эксплуатационных параметров технологического

 Qualification - PQ)  оборудования, инженерных систем,

                      функционирующих "чистых" помещений и др.

                      требованиям нормативной и технической

                      документации.

 

 Контаминация         Загрязнение продукции в процессе

                      производства, отбора проб, упаковки,

                      хранения или внутрипроизводственной

                      транспортировки.

 

 Критический процесс  Процесс (зона, операция, параметр и т.д.),

 (зона, операция,     который может быть причиной изменения

 параметр и т.д.)     качества промежуточной или готовой

                      продукции.

 

 Лекарственные        Вещества, применяемые для профилактики,

 средства             диагностики, лечения болезней,

                      предотвращения беременности; полученные из

                      крови, плазмы крови, а также органов,

                      тканей человека или животного, растений,

                      микроорганизмов, минералов, методами синтеза

                      или с применением биологических технологий.

                      К лекарственным средствам относятся также

                      вещества растительного, животного или

                      синтетического происхождения, обладающие

                      фармакологической активностью и

                      предназначенные для изготовления

                      лекарственных препаратов.

 

 Лекарственные        Дозированные лекарственные средства, готовые

 препараты            к применению.

 

 "Наихудший случай"   Условия или комплекс условий, относящихся к

                      верхним и нижним параметрам процесса,

                      которые могут привести к высокой вероятности

                      несоответствия по сравнению с "идеальными"

                      условиями.

 

 Отчет о проведении   Документ предприятия, отражающий и

 валидации            оценивающий результаты валидации процессов

                      (PV) и всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ,

                      PQ).

 

 Предприятие -        Организация, осуществляющая производство

 производитель        лекарственных средств (препаратов) в

 лекарственных        соответствии с требованиями Федерального

 средств              закона "О лекарственных средствах".

 (препаратов)

 

 "Представительный"   Ассортимент продукции со сходными свойствами

 ряд                  для определенных целей.

 

 Процедура            Упорядоченная совокупность взаимосвязанных

                      определенными отношениями действий,

                      направленных на решение задачи.

 

 Процесс              Совокупность взаимосвязанных ресурсов и

                      деятельности, которая преобразует входящие

                      элементы в выходящие.

 

 Процесс упаковки     Все технологические стадии и операции,

                      включая процессы наполнения и маркировки,

                      которым подвергают нерасфасованную

                      продукцию, чтобы она стала готовой

                      продукцией.

 

 Серия готовой        Определенное количество готовой продукции,

 продукции            полученное в условиях, гарантирующих ее

                      однородность.

 

 Стандартная          Стандартная операционная процедура.

 операционная

 процедура. СОП

 (SOP)

 

 Спецификация         Документ, подробно описывающий требования,

                      которым должны соответствовать оборудование,

                      инженерные системы, помещения, продукция или

                      сырье и материалы, используемые или

                      получаемые в процессе производства.

                      Спецификация содержит критерии для оценки

                      качества.

 

 Технологический      Научно обоснованный комплекс действий,

 процесс              необходимых для получения готового продукта.

                      Он состоит из отдельных следующих одна за

                      другой стадий производства.

 

 "Чистое" помещение   Помещение (комната), специально

 (Clean room)         спроектированное, построенное и используемое

                      помещение, укомплектованное необходимыми

                      инженерными системами и оборудованием, в

                      котором счетная концентрация аэрозольных

                      частиц и концентрация жизнеспособных

                      микроорганизмов (КОЕ) в воздушной среде

                      поддерживаются в пределах не выше заданного,

                      соответствующего определенному классу

                      "чистоты", и в котором, по мере

                      необходимости, контролируются другие

                      параметры (например, температура,

                      относительная влажность, перепад давления).

 

 "Чистое" помещение   Состояние "чистого" помещения, в котором все

 в оснащенном         инженерные системы и технологическое

 состоянии            оборудование находятся в работающем

                      состоянии, но персонал отсутствует.

 

 "Чистое" помещение   Состояние "чистого" помещения, в котором

 в функционирующем    все инженерные системы и технологическое

 состоянии            оборудование функционируют в режимах,

                      соответствующих требованиям регламента,

                      в присутствии необходимого количества

                      работающего персонала.

 

4. Общие положения

 

4.1. Валидация - раздел правил GMP, касающийся надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции. Валидация является важной частью системы обеспечения и контроля качества.

Валидация сама по себе не улучшает качества продукции. Ее результаты могут либо повысить степень гарантии качества, либо указать на необходимость совершенствования условий производства.

4.2. Организация работ и ответственность определены разделом 7 Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).

4.3. Каждое предприятие-производитель должно определить, какая работа по валидации необходима для доказательства того, что в его конкретном случае все критические условия/параметры, используемые при производстве лекарственных средств, находятся под контролем.

4.4. Валидации подлежат:

4.4.1. Технологические процессы.

4.4.2. Аналитические методы.

4.4.3. Процессы очистки оборудования, коммуникаций и др.

4.4.4. Процессы санитарной обработки помещений и др.

4.4.5. Технологическое и лабораторное оборудование.

4.4.6. Инженерные системы, непосредственно влияющие на качество полупродукта и готового продукта (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.).

4.4.7. "Чистые" помещения и зоны, "холодные" комнаты и др.

4.4.8. Компьютерные системы, связанные с процессом и контролем производства.

4.5. Результаты валидации оформляются отчетом о проведении валидации. Отчет оформляется отдельно для каждого конкретного вида продукта. Рекомендуемое содержание отчета дано в Приложении А.

4.6. Валидации не подлежат:

4.6.1. Оборудование, не влияющее на качество полупродукта и/или готового продукта.

4.6.2. Инженерные системы, непосредственно не влияющие на качество продукта, но обеспечивающие устойчивость процесса производства (системы энергообеспечения, паро- и водоснабжения и др.).

4.6.3. Общие конструктивные элементы зданий и помещений.

4.6.4. Вспомогательные компьютерные системы, непосредственно не связанные с процессом производства.

4.7. Виды валидации:

4.7.1. Перспективная валидация. Проводится на вновь вводимом или реконструируемом производстве перед его пуском. При перспективной валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов и аналитических методов.

4.7.2. Сопутствующая валидация. Проводится аналогично перспективной во время серийного производства, если оно не было валидировано ранее. При сопутствующей валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов и аналитических методов.

4.7.3. Ретроспективная валидация. Валидация процессов и аналитических методов проводится во время серийного производства нестерильных лекарственных средств (если оно не было валидировано ранее) на основе анализа ранее полученных документально подтвержденных данных.

4.7.4. Повторная валидация (ревалидация).

а) Проводится в плановом порядке в сроки, устанавливаемые предприятием в отчете о проведении валидации.

б) Проводится до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства, которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта. Объем валидационных работ определяется предприятием исходя из внесенных изменений.

4.8. Этапы валидации:

4.8.1. Квалификация (Qualification).

4.8.2. Валидация процессов (Process Validation - PV).

Схема этапов валидации дана в Приложении Б.

4.9. Результаты всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов (PV) оформляются (обязательно во время проведения работ) валидационными протоколами. Рекомендуемое содержание протокола дано в Приложении В.

4.10. Квалификация (Qualification).

Начальный этап валидации, который проводится для проверки и оценки проектной документации и условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) на соответствие требованиям нормативной и технической документации.

Квалификация проводится в указанной последовательности по следующим стадиям:

4.10.1. Квалификация проектной документации (Design Qualification - DQ). Проводится проверка и оценка документации на соответствие требованиям Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).

4.10.2. Квалификация монтажа (Installation Qualification - IQ). Проводится проверка и оценка качества монтажа/установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, "чистых" помещений и др.

4.10.3. Квалификация функционирования (Operational Qualification - OQ). Проводится проверка и оценка работоспособности технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных "чистых" помещений и др.

4.10.4. Квалификация эксплуатации (Performance Qualification - PQ). Проводится проверка и оценка надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих "чистых" помещений и др.

Примечания к п.п. 4.10.3-4.10.4. а) Иногда работы по квалификации на стадиях OQ и PQ возможно и целесообразно проводить одновременно (например, для "холодных" комнат, инкубаторов, холодильников). В этом случае допускается оформлять объединенный валидационный протокол OQ/PQ.

б) Квалификация технологического оборудования на стадии OQ может проводиться как с использованием, так и без использования имитатора препарата.

в) Квалификация технологического оборудования на стадии PQ проводится с использованием имитатора препарата или одной серии реального продукта (при необходимости и целесообразности) с целью завершения квалификации.

 

4.11. Валидация процессов (Process Validation - PV).

Завершающий этап валидации, который проводится после выполнения всех стадий квалификации условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) в зависимости от вида валидации.

PV проводится раздельно по каждому процессу с использованием образцов не менее трех серий реального продукта.

4.12. Валидации подлежат как вновь создаваемые (реконструируемые), так и действующие производства (производственные участки, цеха и т.п.).

Общая схема проведения валидации на действующем производстве дана в таблице: